Causal Mediation: a x b ใช้ได้เมื่อไร และใช้ไม่ได้เมื่อไร

Read the English version

บทคัดย่อ

ใน mediation แบบง่ายที่สุด indirect effect คือการคูณธรรมดาจริง ๆ ถ้าการออกกำลังกายทำให้น้ำหนักลด 2 kg และน้ำหนักที่ลดทุก 1 kg ทำให้ความดันโลหิตลด 3 mmHg ความดันที่ลดลงราว 6 mmHg ก็เกิดผ่านการลดน้ำหนัก ปัญหาเริ่มเมื่อเลขตัวที่สองไม่ได้มีค่าเดียว ถ้าน้ำหนักที่ลดแต่ละ kg ลดความดันได้ 3 mmHg ในกลุ่มหนึ่ง แต่ลดได้ 1 mmHg ในอีกกลุ่ม ผลคูณจะเป็น 6 หรือ 2 การคูณไม่ได้ผิด แต่เราไม่รู้ว่าจะเอา slope ตัวไหนมาคูณ นี่คือ exposure-mediator interaction และเมื่อ outcome เป็นแบบใช่หรือไม่ใช่ ก็มีปัญหาที่สองเพิ่มเข้ามา เพราะ coefficient ของ logistic regression ไม่ใช่การเปลี่ยนแปลงของ risk บทความนี้เก็บ intuition ของ a x b ไว้ แสดงว่ามันหยุดใช้ได้ตรงไหน แล้วสร้าง causal mediation ขึ้นจากคำถามว่าการรักษาได้ผลอย่างไร ได้แก่ total effect, direct effect และ indirect effect โลกสมมติสองโลก effect scale ลำดับการคิด ขั้นตอนการทำงาน และความผิดพลาดที่พบบ่อยหกแบบ

---

🔍 คลิกเพื่อขยาย คลิกที่ใดก็ได้เพื่อปิด

ความดันที่ลดลง เกิดผ่านการลดน้ำหนักเท่าไร?

ทีมเวชปฏิบัติปฐมภูมิทีมหนึ่งจัดโปรแกรมออกกำลังกายหนึ่งปีให้ผู้ใหญ่ที่ความดันโลหิตสูงกว่าปกติ เมื่อครบปี คนที่ออกกำลังกายมี systolic blood pressure ต่ำลง และน้ำหนักก็ลดลงด้วย ทีมจึงถามคำถามที่เป็นธรรมชาติ: ความดันที่ลดลงเกิดเพราะน้ำหนักลดเท่าไร และเกิดผ่านทางอื่นเท่าไร?

เพื่อนร่วมงานคนหนึ่งเสนอคำตอบที่คุ้นเคย คือคูณเลขสองตัว ได้แก่ effect ของการออกกำลังกายต่อน้ำหนัก กับ effect ของน้ำหนักต่อความดัน คำตอบนี้ดีกว่าที่หลายคนคิด ในกรณีง่าย ๆ มันก็คือการคูณธรรมดาจริง ๆ และความสับสนเรื่อง mediation ส่วนใหญ่เกิดจากการรีบข้ามไปกรณีซับซ้อนเร็วเกินไป บทความนี้เริ่มจากการคูณ แสดงให้เห็นว่าการคูณหยุดพอตรงไหน แล้วจึงสร้างวิธีคิดเชิง causal ที่รับช่วงต่อจากตรงนั้น

ในกรณีง่าย indirect effect คือการคูณธรรมดา

ให้ $A$ คือ exposure, $M$ คือ mediator และ $Y$ คือ outcome Mediator (ตัวแปรสื่อกลาง) คือตัวแปรที่อยู่บนเส้นทางเชิงเหตุผลระหว่างสองตัวนั้น exposure เปลี่ยน mediator แล้ว mediator ก็เปลี่ยน outcome ต่อ

$$A \rightarrow M \rightarrow Y$$

ในโปรแกรมออกกำลังกาย ห่วงโซ่นี้คือ ออกกำลังกาย → น้ำหนักลด → ความดันลด สมมติว่าการออกกำลังกายทำให้น้ำหนักลด 2 kg และน้ำหนักที่ลดทุก 1 kg ทำให้ความดันลด 3 mmHg เรียกเลขตัวแรกว่า $a$ คือ effect ของ exposure ต่อ mediator และเรียกเลขตัวที่สองว่า $b$ คือ effect ของ mediator ต่อ outcome effect ที่ผ่านน้ำหนักก็คือผลคูณของสองตัวนี้

$$a \times b = 2 \times 3 = 6$$

แปลว่า การออกกำลังกายทำให้ความดันลดประมาณ 6 mmHg ผ่านการลดน้ำหนัก แค่นั้นเลยใน simple linear mediation ซึ่งความสัมพันธ์ทั้งสองเป็นเส้นตรง และแต่ละเส้นมี slope เดียวที่ใช้กับทุกคน

ตัวอย่างคำนวณด้วยมือ: 2 kg คูณ 3 mmHg

เลขชุดเดิม คิดทีละขั้น

1. จาก exposure ไป mediator

   \[ a = 2 \ \text{kg lost} \]

   การออกกำลังกายทำให้น้ำหนักลด 2 kg

2. จาก mediator ไป outcome

   \[ b = 3 \ \text{mmHg lower per kg lost} \]

   น้ำหนักที่ลดทุก 1 kg ทำให้ความดันลด 3 mmHg

3. คูณกัน

   \[ a \times b = 2 \times 3 = 6 \]

   effect ทั้งสองคูณกันได้ เพราะน้ำหนักทุก kg ที่การออกกำลังกายลดลง พา 3 mmHg เท่ากันไปด้วย

ผลลัพธ์: ความดันที่ลดลงราว 6 mmHg เกิดผ่านการลดน้ำหนัก

เครื่องหมายบอกทิศทาง ถ้า code mediator เป็นการเปลี่ยนแปลงของน้ำหนัก น้ำหนักที่ลดจะเป็นค่าลบ (a = -2 kg) และถ้า slope ของ outcome คิดต่อน้ำหนักที่เพิ่ม 1 kg (b = +3 mmHg) ผลคูณคือ (-2) x (+3) = -6 mmHg คือความดันลด 6 mmHg เท่าเดิม โดยเครื่องหมายลบบอกว่าเป็นการลดลง

ทำไมคูณไม่ได้เสมอ: b อาจมีมากกว่าหนึ่งค่า

ปัญหาเริ่มเมื่อ $b$ ไม่ได้มีค่าเดียว สมมติว่า effect ของน้ำหนักที่ลด 1 kg ต่อความดันเป็นแบบนี้

• คนไม่ได้กินยาลดความดัน: ความดันลด 3 mmHg
• คนกินยาอยู่แล้ว: ความดันลด 1 mmHg

ตอนนี้ $b = 3$ สำหรับกลุ่มหนึ่ง และ $b = 1$ สำหรับอีกกลุ่ม ถ้า $a = 2$ ผลคูณจะเป็น

$$2 \times 3 = 6 \quad \text{or} \quad 2 \times 1 = 2$$

แล้ว indirect effect เท่าไร: 6 หรือ 2? นี่แหละคือปัญหาทั้งหมด การคูณไม่ได้ผิด สิ่งที่ขาดคือ $b$ ค่าเดียวที่จะใส่ลงไป เพราะ effect ของ mediator เปลี่ยนไปตามอีกปัจจัยหนึ่ง เมื่อปัจจัยนั้นคือ exposure เอง คือ effect ของ mediator ต่อ outcome ขึ้นกับระดับของ exposure เราเรียกว่า interaction ในที่นี้คือ exposure-mediator interaction

สรุปแบบง่ายที่สุด

Outcome แบบตายหรือไม่ตาย เพิ่มปัญหาที่สอง

ทีนี้สมมติว่า outcome ไม่ใช่ความดันโลหิต แต่เป็นการเสียชีวิต ใช่หรือไม่ใช่ ปัญหาเพิ่มขึ้นอีกหนึ่ง เพราะ logistic regression ให้ coefficient บนสเกล log-odds ไม่ได้บอกตรง ๆ ว่า risk เพิ่มขึ้นเท่าไร กรณียาก ๆ จึงมีสองปัญหาพร้อมกัน

$$\boxed{\text{interaction} \rightarrow \text{no single } b}$$$$\boxed{\text{logistic} \rightarrow \text{coefficient} \neq \text{risk}}$$

ทั้งสองปัญหาจะกลับมาอีกในบทความนี้ แยกกันคนละหัวข้อ

ทำไมต้องมี mediation analysis: การรักษาได้ผลอย่างไร?

งานวิจัยเชิง causal มักเริ่มจากคำถามง่าย ๆ: exposure หรือการรักษาส่งผลต่อ outcome หรือไม่?

$$\text{Treatment} \rightarrow \text{Outcome}$$

สมมติว่าการรักษาหนึ่งลดอัตราการเสียชีวิต การรู้ว่ามันได้ผลก็มีประโยชน์ แต่นักวิจัยมักอยากรู้ลึกกว่านั้น: การรักษาทำให้เกิดผลนั้นได้อย่างไร? บางทีการรักษาอาจลดการอักเสบ แล้วการอักเสบที่ลดลงก็ลดการเสียชีวิตต่อ

$$\text{Treatment} \rightarrow \text{Inflammation} \rightarrow \text{Mortality}$$

ตัวแปรที่อยู่ตรงกลาง คือการอักเสบ (inflammation) เรียกว่า mediator mediator อยู่บนเส้นทางเชิงเหตุผลระหว่าง exposure กับ outcome ตัว mediator, confounder, collider (ตัวแปรที่ถูกตัวแปรอื่นสองตัวบนเส้นทางเดียวกันเป็นสาเหตุ) และ effect modifier มีบทบาทต่างกันใน causal analysis และหัวข้อต่อ ๆ ไปจะแยกพวกมันออกจากกัน

โครงสร้างเชิงเหตุผลพื้นฐาน: สองเส้นทาง

ให้ $A$ คือ exposure หรือการรักษา $M$ คือ mediator และ $Y$ คือ outcome โครงสร้าง mediation ที่ง่ายที่สุดคือ $A \rightarrow M \rightarrow Y$ โดยทั่วไปยังมีเส้นทางตรง $A \rightarrow Y$ ที่ไม่ผ่าน mediator ด้วย ภาพที่ครบจึงมีเส้นทางเชิงเหตุผลสองเส้นที่ต่างกัน: เส้นหนึ่งผ่าน mediator และอีกเส้นอ้อมไปโดยไม่ผ่านมัน

⤢ คลิกเพื่อขยาย

Total effect: ทุกเส้นทางจาก A ไป Y

Total effect ตอบคำถามเชิงเหตุผลที่กว้างที่สุด: ถ้าเปลี่ยน exposure แล้ว effect โดยรวมเป็นอย่างไร? สำหรับการรักษา ก็คือจะเกิดอะไรขึ้นกับอัตราการเสียชีวิต ถ้าผู้ป่วยได้ Treatment A แทน Treatment B total effect รวมทุกอย่างที่การรักษาทำ ไม่ว่าจะผ่านกลไกใด

Total effect = ทุกเส้นทางเชิงเหตุผลจาก $A$ ไป $Y$

ซึ่งรวมทั้งเส้นทางที่ผ่าน mediator และเส้นทางที่ไม่ผ่านมัน

Direct effect: ทุกอย่างที่ไม่ผ่าน mediator ที่ศึกษา

Direct effect คือส่วนของ effect ของ exposure ที่ไม่ได้ทำงานผ่าน mediator ที่สนใจ สมมติยาตัวหนึ่งลดการเสียชีวิตผ่านการอักเสบ

$$\text{Drug} \rightarrow \text{Inflammation} \rightarrow \text{Mortality}$$

แต่ยายังทำให้การทำงานของหัวใจดีขึ้นด้วย โดยไม่ขึ้นกับการอักเสบ

$$\text{Drug} \rightarrow \text{Cardiac function} \rightarrow \text{Mortality}$$

ถ้า mediator ที่ศึกษาคือการอักเสบ เส้นทางที่สองนี้นับเป็นส่วนหนึ่งของสิ่งที่เรียกว่า direct effect เทียบกับ mediator ตัวนั้น

Direct effect ไม่จำเป็นต้องหมายถึงตรงในทางชีววิทยา

ระหว่าง $A$ กับ $Y$ อาจมีกลไกที่ไม่ได้วัดอีกมาก direct effect หมายถึงเพียงส่วนของ causal effect ที่ไม่ได้ทำงานผ่าน mediator ที่กำลังศึกษา

Indirect effect: ผ่าน mediator

Indirect effect คือส่วนของ effect ของ exposure ที่ทำงานผ่าน mediator ถ้าการออกกำลังกายลดความดันโลหิตส่วนหนึ่งเพราะทำให้น้ำหนักลด

$$\text{Exercise} \rightarrow \text{Weight reduction} \rightarrow \text{Blood pressure}$$

ก็คือเส้นทางผ่าน mediator (mediated pathway) indirect effect ถามว่า: effect ของ exposure ต่อ outcome เกิดขึ้นเพราะ exposure เปลี่ยน mediator ก่อนมากเพียงใด?

$$\boxed{A \rightarrow M \rightarrow Y}$$

คือเส้นทางผ่าน mediator ในกรณีง่ายตอนต้นบทความ มันคือ 6 mmHg ที่เกิดผ่านการลดน้ำหนัก

ตัวอย่างทางคลินิก: ผ่าน LDL มากเท่าไร?

สมมตินักวิจัยศึกษาว่าการรักษาใหม่ตัวหนึ่งลดเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือด (cardiovascular, CV) ได้หรือไม่ และเชื่อว่า effect ส่วนหนึ่งมาจากการลด LDL cholesterol

$$\text{Treatment} \rightarrow \text{LDL} \rightarrow \text{CV event}$$

การรักษาอาจออกฤทธิ์ทางอื่นด้วย ผ่านการอักเสบ หรือผ่านการทำงานของเยื่อบุหลอดเลือด (endothelial function)

$$\text{Treatment} \rightarrow \text{Inflammation} \rightarrow \text{CV event}$$$$\text{Treatment} \rightarrow \text{Endothelial function} \rightarrow \text{CV event}$$

ถ้า mediator ที่ศึกษาคือ LDL, mediation analysis จะถามว่า: effect ของการรักษาส่งผ่านการเปลี่ยนแปลงของ LDL มากเพียงใด? มันไม่ได้อ้างว่า LDL เป็นกลไกเดียว

Mediation ต่างจาก confounding

ความแตกต่างนี้สำคัญมาก Confounder (ตัวกวน) มาก่อนทั้ง exposure และ outcome ในโครงสร้างเชิงเหตุผล เช่นอายุ ส่งผลต่อว่าใครได้การรักษา และส่งผลต่ออัตราการเสียชีวิตด้วย

$$\text{Age} \rightarrow \text{Treatment}, \quad \text{Age} \rightarrow \text{Mortality}$$

อายุจึงเป็นคำอธิบายอื่นของความสัมพันธ์ระหว่างการรักษากับ outcome ที่เห็น confounding จึงมักต้องถูกควบคุม แต่ mediator ต่างออกไป

$$\text{Treatment} \rightarrow \text{Mediator} \rightarrow \text{Outcome}$$

mediator ถูกสร้างขึ้นโดย exposure ถ้าคำถามวิจัยคือ total effect ของการรักษา การ adjust mediator โดยอัตโนมัติอาจตัดส่วนหนึ่งของ effect ของการรักษาที่เรากำลังจะประมาณทิ้งไป

$$\boxed{\text{Confounder} \neq \text{Mediator}}$$

Confounder, collider, mediator และ effect modifier ไม่ควรถูกจัดการเหมือนกันในการวิเคราะห์

ทำไมแค่ adjust mediator จึงอาจทำให้เข้าใจผิด

วิธีดั้งเดิมที่พบบ่อยใช้แบบจำลองสองตัว [1]:

• Model 1 ประมาณ effect ของการรักษาต่อ outcome, $\text{Treatment} \rightarrow \text{Outcome}$
• Model 2 ใส่ mediator เพิ่ม, $\text{Treatment} + \text{Mediator} \rightarrow \text{Outcome}$

จากนั้นนักวิจัยดูว่า coefficient ของการรักษาลดลงเท่าไรจาก Model 1 ไป Model 2 แล้วเรียกส่วนที่ลดลงนั้นว่า "mediation" วิธีนี้บางครั้งให้ intuition ได้ แต่ไม่ใช่คำตอบเชิงเหตุผลที่ใช้ได้ทุกกรณี เพราะ regression coefficient ไม่ได้ตรงกับเส้นทางเชิงเหตุผลโดยอัตโนมัติ ความยุ่งยากหลายอย่างอาจเกิดขึ้น:

• outcome อาจเป็นแบบสองค่า (binary)
• ความสัมพันธ์อาจไม่เป็นเส้นตรง (nonlinear)
• exposure กับ mediator อาจมี interaction กัน
• อาจมี confounding ระหว่าง mediator กับ outcome
• ตัวแปรที่ถูกการรักษาส่งผลอาจเป็น confounder ของความสัมพันธ์ระหว่าง mediator กับ outcome เสียเอง

causal mediation analysis จึงตั้งคำถามที่ชัดกว่า:

causal contrast ที่เรากำลังพยายามประมาณจริง ๆ คืออะไร?

แนวคิด counterfactual: โลกสมมติสองโลก

ทางที่ง่ายที่สุดในการเข้าใจ causal mediation สมัยใหม่คือการทดลองในจินตนาการ ให้ $A$ เป็นการรักษา และ $M$ เป็นการอักเสบ และสมมติว่าการรักษาลดการอักเสบ แทนที่จะดู regression coefficient ทันที ให้นึกถึงโลกสมมติสองโลกของผู้ป่วยคนเดียวกัน [2, 3]

โลกที่หนึ่ง ผู้ป่วยได้รับการรักษา และการอักเสบของผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาตามธรรมชาติ

โลกที่สอง ผู้ป่วยยังได้รับการรักษา แต่การอักเสบถูกตั้งไว้ที่ระดับที่มันจะเป็นถ้าไม่ได้รับการรักษา

แล้วถามว่า: outcome ในสองโลกนี้ต่างกันไหม? การรักษาเหมือนกันในทั้งสองโลก สิ่งหลักที่เปลี่ยนคือ mediator ความต่างระหว่างสองโลกจึงเป็นส่วนของ effect ของการรักษาที่ทำงานผ่าน mediator

นี่คือ intuition เบื้องหลัง counterfactual mediation analysis counterfactual คือสิ่งที่จะเกิดขึ้นภายใต้เงื่อนไขที่ไม่ได้เกิดขึ้นจริง เช่นการอักเสบของผู้ป่วยคนนี้ ถ้าเขาไม่ได้รับการรักษาที่เขาได้รับจริง

ทำไมแนวคิดนี้จึงมีประโยชน์

กรอบ counterfactual บังคับให้นิยาม direct effect, indirect effect และ total effect อย่างชัดเจน แทนที่จะพูดว่า "regression coefficient ตัวนี้คือ mediated effect" ผู้วิเคราะห์จะถามว่า: กำลังเปรียบเทียบสถานการณ์สมมติใดกับใด? ซึ่งเป็นคำถามเชิงเหตุผลที่ชัดกว่ามาก

Natural indirect effect: intuition

Natural indirect effect (ผลทางอ้อมตามธรรมชาติ) ถามคร่าว ๆ ว่า: จะเกิดอะไรขึ้นถ้า exposure คงที่ แต่ mediator เลื่อนจากค่าที่มันจะเป็นตามธรรมชาติภายใต้ exposure เงื่อนไขหนึ่ง ไปเป็นค่าที่มันจะเป็นตามธรรมชาติภายใต้อีกเงื่อนไขหนึ่ง?

ในตัวอย่างการอักเสบ การรักษายังคงอยู่ และการอักเสบถูกเลื่อนระหว่างระดับที่คาดไว้เมื่อได้รับการรักษา กับระดับที่คาดไว้เมื่อไม่ได้รับการรักษา ถ้า outcome เปลี่ยน ความต่างนั้นสะท้อนเส้นทางที่ผ่านการอักเสบ

ไม่จำเป็นต้องจำสัญลักษณ์คณิตศาสตร์ก่อน แก่นของมันคือ

$$\boxed{\begin{array}{c}\text{keep the exposure fixed}\\ \downarrow\\ \text{change the mediator}\\ \downarrow\\ \text{observe the outcome difference}\end{array}}$$

ซึ่งแยกเส้นทางผ่าน mediator ออกมาในเชิงแนวคิด

Natural direct effect: intuition

สำหรับ natural direct effect (ผลทางตรงตามธรรมชาติ) ตรรกะกลับด้าน ตรึง mediator ไว้ที่ระดับที่มันจะเป็นตามธรรมชาติภายใต้ exposure เงื่อนไขหนึ่ง แล้วเปลี่ยน exposure เอง

$$\boxed{\begin{array}{c}\text{keep the mediator fixed}\\ \downarrow\\ \text{change the exposure}\\ \downarrow\\ \text{observe the outcome difference}\end{array}}$$

นี่คือส่วนของ effect ของ exposure ที่ไม่ได้ทำงานผ่าน mediator ภายใต้นิยามนั้นโดยเฉพาะ

ทำไม interaction ทำให้ mediation ซับซ้อนขึ้น

กลับไปที่ $\text{Treatment} \rightarrow \text{Inflammation} \rightarrow \text{Mortality}$ แต่คราวนี้สมมติว่า effect ของการอักเสบต่อการเสียชีวิตต่างกัน ขึ้นกับว่าผู้ป่วยได้รับการรักษาหรือไม่

Effect ของ mediator ขึ้นกับ exposure

นี่เรียกว่า exposure-mediator interaction ในผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษา การอักเสบสูงอาจเพิ่มการเสียชีวิตอย่างมาก ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา กลไกอื่นของการรักษาอาจช่วยป้องกันอันตรายจากการอักเสบได้บางส่วน effect ของ mediator จึงไม่ใช่ค่าคงที่ค่าเดียวอีกต่อไป

วิธี mediation แบบง่ายนึกภาพเส้นทาง $A \rightarrow M$ หนึ่งเส้น ตามด้วย effect $M \rightarrow Y$ ที่คงที่หนึ่งค่า เมื่อมี interaction, effect ของ $M$ ต่อ $Y$ ขึ้นกับ $A$ จึงไม่มี "mediator coefficient" ตัวเดียวที่ใช้ได้ทั่วไปเพื่อแทน mediated effect ทั้งหมดอีกต่อไป นี่คือปัญหา 6 หรือ 2 จากตอนต้นบทความในรูปทั่วไป และวิธี counterfactual mediation ที่คง interaction ไว้ถูกสร้างขึ้นมาเพื่อสิ่งนี้ [4] ตัว interaction เองต้องระบุ scale เสมอ ซึ่ง ตอนที่ 1 ของชุดบทความนี้ อธิบายไว้อย่างละเอียด

ตัวอย่างง่าย ๆ: ไตกับความดันโลหิต

ลองนึกถึงการรักษาที่ทำให้การทำงานของไตดีขึ้น ส่วนหนึ่งด้วยการลดความดันโลหิต ปกติความดันโลหิตที่สูงขึ้นนำไปสู่ outcome ของไตที่แย่ลง แต่สมมติว่าการรักษายังปกป้องเนื้อเยื่อไตโดยตรงด้วย อันตรายจากความดันสูงจึงอาจน้อยกว่าในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา เทียบกับผู้ที่ไม่ได้รับ

• ไม่ได้รับการรักษา: ความดันสูงขึ้น → ไตเสียหายมาก
• ได้รับการรักษา: ความดันสูงขึ้น → ไตเสียหายเพิ่มขึ้นน้อยกว่า

ความสัมพันธ์ระหว่าง mediator กับ outcome ตอนนี้ขึ้นกับสถานะการรักษา นี่คือเหตุผลที่ต้องใช้กรอบ causal mediation ที่ยืดหยุ่นกว่า

ทำไม binary outcome จึงเพิ่มความซับซ้อนอีกชั้น

สมมติว่า outcome คือการเสียชีวิต ใช่หรือไม่ใช่ หรือการเป็นโรค ใช่หรือไม่ใช่ binary outcome แบบนี้มักวิเคราะห์ด้วย logistic regression ซึ่งมีประโยชน์ แต่ coefficient ของมันไม่ใช่การเปลี่ยนแปลงของความน่าจะเป็นโดยตรง coefficient ทำงานบนสเกล log-odds

Regression coefficient ไม่ใช่การเปลี่ยนแปลงของ absolute risk โดยอัตโนมัติ

เรื่องนี้สำคัญใน mediation analysis เพราะเป้าหมายคือแยก effect ออกเป็นปริมาณเชิงเหตุผลที่แพทย์ตีความได้

ทำไม effect scale จึงสำคัญ

ลองดูอัตราการเสียชีวิตที่ลดจาก 20% เหลือ 10% การเปลี่ยนแปลงเดียวกันนี้อธิบายได้ด้วย effect measure หลายแบบ และทั้งหมดเป็นตัวเลขต่างกันที่บรรยายการเปรียบเทียบเดียวกัน ตัว measure เหล่านี้อธิบายไว้ใน GLM families and effect measures (บทความภาษาอังกฤษ)

1. Risk difference

   \[ 10\% - 20\% = -10\% \]

   absolute risk ลดลง 10 percentage points

2. Risk ratio

   \[ 10\% / 20\% = 0.50 \]

   risk ลดลงเหลือครึ่งหนึ่ง

3. Odds ratio

   ข้อมูลชุดเดียวกันยังเขียนเป็น odds ratio ได้ด้วย เป็นตัวเลขตัวที่สามสำหรับการเปรียบเทียบเดียวกัน

ผลลัพธ์: mediation analysis ต้องบอกให้ชัดว่า direct effect และ indirect effect รายงานบน effect scale ใด: risk difference, risk ratio, odds ratio หรือ scale อื่นที่เหมาะสมทางคลินิก

ถ้าไม่ระบุ scale การบอกว่า indirect effect เท่ากับ 0.5 ก็ตีความได้ยาก

ทำไมการคูณ coefficient สองตัวจึงไม่พอเสมอไป

ใน simple linear mediation แนวคิดดั้งเดิมคือ

$$\text{indirect effect} \approx a \times b$$

โดย $a$ คือ effect ของ exposure ต่อ mediator และ $b$ คือความสัมพันธ์ระหว่าง mediator กับ outcome [1] สิ่งนี้มีประโยชน์ในสถานการณ์ง่าย ๆ อย่างที่ตัวอย่าง 2 kg กับ 3 mmHg แสดงให้เห็น แต่ไม่ควรกลายเป็นกฎที่ใช้ได้ทุกกรณี ปัญหาเกิดเมื่อ:

• แบบจำลองของ outcome ไม่เป็นเส้นตรง
• exposure กับ mediator มี interaction กัน
• mediator ไม่เป็นเส้นตรง
• มีโครงสร้าง confounding ที่ซับซ้อน
• causal effect ที่ต้องการอยู่บน scale อื่น

ในสถานการณ์เหล่านี้

Regression coefficient ไม่ใช่ causal indirect effect โดยอัตโนมัติ

ต้องนิยาม causal effect ก่อน แล้วจึงใช้แบบจำลองทางสถิติเพื่อประมาณปริมาณเชิงเหตุผลนั้น

ลำดับการคิด

ความผิดพลาดที่พบบ่อยเป็นลำดับแบบนี้

1. รัน regression
2. ดู coefficient
3. ตัดสินว่ามันหมายถึงอะไร

causal mediation ควรทำในทิศทางตรงข้าม

1. นิยามคำถามเชิงเหตุผล
2. วาดโครงสร้างเชิงเหตุผล
3. นิยาม direct effect และ indirect effect
4. เลือก effect scale
5. เลือกแบบจำลองทางสถิติที่เหมาะสม
6. ประมาณ effect

นี่คือหลักกว้าง ๆ เดียวกันที่ใช้ทั่วทั้ง causal inference

Mediation กับ effect modification ต่างกัน

อีกเรื่องที่สับสนบ่อยคือความต่างระหว่าง mediation กับ effect modification (การปรับผล)

Mediation: $A \rightarrow M \rightarrow Y$ ตัวแปรอยู่บนเส้นทางเชิงเหตุผล

Effect modification: effect ของ $A$ ต่างกันไปตามอีกตัวแปรหนึ่ง ยาอาจได้ผลมากในโรครุนแรง และได้ผลน้อยในโรคไม่รุนแรง ความรุนแรงของโรคจึง modify effect ของการรักษา

ตัวแปรหนึ่งอาจมีส่วนในโครงสร้างเชิงเหตุผลที่ซับซ้อนได้บ้าง แต่ในเชิงแนวคิด ทั้งสองตอบคำถามต่างกัน

• Mediation = effect เกิดขึ้นได้อย่างไร?
• Effect modification = effect ต่างกันสำหรับใคร หรือภายใต้เงื่อนไขใด?

นี่คือเหตุผลที่ mediator กับ effect modifier ถูกจัดเป็นบทบาทของตัวแปรที่แยกกัน

สิ่งที่ต้องพิจารณาก่อนอ้างว่าเป็น causal mediation

การพบว่า $A$ สัมพันธ์กับ $M$ และ $M$ สัมพันธ์กับ $Y$ ยังไม่พอจะพิสูจน์ mediation การตีความเชิงเหตุผลต้องคิดถึง confounding อย่างน้อยต้องพิจารณา confounder ที่อาจมีของความสัมพันธ์สามคู่

• ความสัมพันธ์ exposure-outcome คือ $A$ กับ $Y$
• ความสัมพันธ์ exposure-mediator คือ $A$ กับ $M$
• ความสัมพันธ์ mediator-outcome คือ $M$ กับ $Y$

นี่คือเหตุผลที่การคิดด้วย DAG สำคัญ [5] ก่อนรันแบบจำลอง mediation ใด ๆ ให้ถามว่า: มีตัวแปรอื่นที่อธิบายความสัมพันธ์ระหว่าง mediator กับ outcome ได้หรือไม่?

ตัวอย่าง DAG ทางคลินิก

สมมติเราศึกษา $\text{Exercise} \rightarrow \text{Weight} \rightarrow \text{Diabetes}$ แต่อายุส่งผลต่อทั้งน้ำหนักและเบาหวาน อายุจึงเป็น confounder ของความสัมพันธ์ระหว่าง mediator กับ outcome และถ้าละเลยโครงสร้างนี้ เส้นทางผ่าน mediator ที่เห็นอาจทำให้เข้าใจผิดได้

เป้าหมายของ causal diagram ไม่ใช่ทำให้งานวิจัยดูซับซ้อน แต่เพื่อบังคับให้ตอบคำถามเดียว: ทำไมเราจึงเชื่อว่าเส้นทางนี้แสดงความเป็นเหตุเป็นผล?

⤢ คลิกเพื่อขยาย

ไม่ควร adjust mediator ทิ้งโดยอัตโนมัติ

สมมติคำถามวิจัยหลักคือ: total effect ของ Treatment A ต่ออัตราการเสียชีวิตเป็นเท่าไร? ถ้ามีตัวแปรทางชีวภาพอยู่บนเส้นทาง

$$\text{Treatment} \rightarrow \text{Mediator} \rightarrow \text{Mortality}$$

แล้วคุณแค่ adjust mediator ตัวนั้น คุณอาจตัดส่วนหนึ่งของ effect ของการรักษาที่คุณต้องการประมาณจริง ๆ ทิ้งไป

Mediation เป็นเรื่องของกลไก ไม่ใช่แค่การทำนาย

การทำนาย (prediction) ถามว่า: ตัวแปรนี้ช่วยทำนายสิ่งที่จะเกิดต่อไปได้หรือไม่? mediation ถามสิ่งที่ต่างโดยพื้นฐาน: ตัวแปรนี้มีส่วนในกลไกเชิงเหตุผลที่ exposure ใช้เปลี่ยน outcome หรือไม่?

biomarker ที่ทำนายได้ดีมากไม่จำเป็นต้องเป็น mediator เช่นเดียวกัน mediator ตัวจริงก็ไม่จำเป็นต้องเป็นตัวทำนายที่แรงที่สุด

$$\boxed{\text{Prediction importance} \neq \text{causal mediation}}$$

predictive analysis กับ causal explanation เป็นงานที่ต่างกัน

ขั้นตอนการทำงานแปดขั้น

1. นิยามคำถามเชิงเหตุผล ระบุ exposure $A$, mediator $M$ และ outcome $Y$ แล้วถามว่า: ทำไมเราจึงเชื่อว่า $M$ อยู่บนเส้นทางระหว่าง $A$ กับ $Y$?
2. ระบุลำดับเวลา ลำดับ $A \rightarrow M \rightarrow Y$ ควรสมเหตุสมผลทางคลินิก: ในกลไกที่เสนอ mediator เกิดหลัง exposure และก่อน outcome
3. วาด DAG ทำเครื่องหมาย confounder, mediator, outcome, เส้นทางที่อาจแข่งกัน และ exposure-mediator interaction ที่อาจมี
4. ตัดสินว่าต้องการ effect ใด: total effect, direct effect หรือ indirect effect อย่าเริ่มจากการดู regression coefficient ให้เริ่มจากการนิยาม causal estimand คือปริมาณที่แน่ชัดที่ต้องการประมาณ
5. เลือก effect scale สำหรับ binary outcome ให้ตัดสินว่า risk difference, risk ratio, odds ratio หรือ measure อื่นมีประโยชน์ที่สุด และระบุ scale ให้ชัด
6. ตรวจ interaction ถามว่า: effect ของ mediator ต่อ outcome ต่างกันตาม exposure หรือไม่? ถ้าใช่ วิธี mediation ต้องรองรับ exposure-mediator interaction อย่าลบ interaction ทิ้งเพียงเพราะมันทำให้ตีความยากขึ้น
7. ประมาณ mediation effect ด้วยวิธีที่ประมาณ causal effect ที่นิยามไว้ข้างต้นได้ ในสถานการณ์ซับซ้อน วิธี counterfactual mediation ช่วยได้ เพราะนิยาม effect ผ่านการเปรียบเทียบสมมติที่ชัดเจน แทนที่จะถือ regression coefficient ตัวเดียวเป็น causal effect [4]
8. ตีความทางคลินิก อย่าหยุดแค่ "indirect effect มีนัยสำคัญทางสถิติ" ให้ถามว่าผลนี้สนับสนุนกลไกทางชีววิทยาหรือทางคลินิกใด และ mediated effect ใหญ่เพียงใดบน scale ที่มีความหมายทางคลินิก

ความผิดพลาดที่พบบ่อยหกแบบ

• เรียกตัวแปรทุกตัวที่อยู่ตรงกลางว่า mediator

  ตัวแปรที่วัดระหว่าง exposure กับ outcome ไม่ได้เป็น causal mediator โดยอัตโนมัติ ต้องมีเส้นทางเชิงเหตุผล A → M → Y ที่เป็นไปได้

  วิธีแก้: ก่อนเรียกตัวแปรใดว่า mediator ให้ระบุว่าทำไมมันจึงอยู่บนเส้นทางเชิงเหตุผล และตรวจว่ามันเกิดหลัง exposure และก่อน outcome

• adjust mediator แล้วเรียก coefficient ที่เหลือว่า direct effect

  วิธีนี้อาจล้มเหลวเมื่อความสัมพันธ์ไม่เป็นเส้นตรง หรือมี confounding การ adjust ใน regression อย่างเดียวไม่ได้ระบุ causal direct effect โดยอัตโนมัติ

  วิธีแก้: นิยาม direct effect ก่อนเป็นการเปรียบเทียบโลกสมมติ แล้วจึงประมาณด้วยวิธีที่สร้างมาสำหรับนิยามนั้น

• ถือว่า coefficient ของ mediator คือ indirect effect

  coefficient ของ M บรรยายความสัมพันธ์ภายในแบบจำลอง indirect effect บรรยายเส้นทางเชิงเหตุผล ทั้งสองไม่ใช่สิ่งเดียวกันโดยอัตโนมัติ

  วิธีแก้: ถือ indirect effect เป็นปริมาณเชิงเหตุผลที่นิยามไว้ และประมาณมันในฐานะนั้น แทนที่จะอ่านจาก coefficient ตัวเดียว

• ละเลย exposure-mediator interaction

  ถ้า effect ของ M ต่อ Y ขึ้นกับ A, interaction นั้นมีความหมายทางวิทยาศาสตร์ การลบมันทิ้งเพียงเพื่อความสะดวกอาจบิดเบือนโครงสร้างเชิงเหตุผลที่แท้จริง

  วิธีแก้: คง interaction ไว้ และใช้วิธี mediation ที่รองรับมัน

• แบ่ง mediator ต่อเนื่องเป็นสองกลุ่มโดยไม่จำเป็น

  การเปลี่ยน mediator ต่อเนื่องเป็นต่ำกับสูง ทิ้งข้อมูลไป และอาจบิดเบือนความสัมพันธ์ระหว่าง mediator กับ outcome

  วิธีแก้: เก็บข้อมูลแบบต่อเนื่องไว้เมื่อสมเหตุสมผล

• รายงาน effect โดยไม่บอก scale

  indirect effect ต้องตีความได้ และค่าอย่าง 0.5 แทบไม่มีความหมายจนกว่าจะรู้ scale

  วิธีแก้: ระบุ scale เสมอ: risk difference, risk ratio, odds ratio หรือ scale อื่นที่ระบุไว้

บทเรียนที่ลึกที่สุด

causal mediation analysis ไม่ได้เป็นเรื่องของการหาสูตร regression พิเศษเป็นหลัก แต่เป็นเรื่องของการเข้าใจว่า exposure ทำให้เกิด outcome ได้อย่างไร

$$\begin{array}{c}\text{Exposure}\\ \downarrow\\ \text{Mediator}\\ \downarrow\\ \text{Outcome}\end{array}$$

แล้วถามว่า: จะเกิดอะไรขึ้นถ้าเราเปลี่ยนส่วนหนึ่งของเส้นทางนี้ ขณะที่ตรึงอีกส่วนไว้ในเชิงแนวคิด? คำถามนี้นำไปสู่กรอบ counterfactual อย่างเป็นธรรมชาติ

กล่องช่วยจำ

อภิธานศัพท์

mediator (ตัวแปรสื่อกลาง)

ตัวแปรบนเส้นทางเชิงเหตุผลระหว่าง exposure กับ outcome: exposure เปลี่ยนมัน แล้วมันก็เปลี่ยน outcome ต่อ

total effect

effect โดยรวมของการเปลี่ยน exposure ผ่านทุกเส้นทางเชิงเหตุผลจาก exposure ไป outcome

direct effect

ส่วนของ effect ของ exposure ที่ไม่ได้ทำงานผ่าน mediator ที่ศึกษา ไม่จำเป็นต้องตรงในทางชีววิทยา

indirect effect

ส่วนของ effect ของ exposure ที่ทำงานผ่าน mediator

natural indirect effect (ผลทางอ้อมตามธรรมชาติ)

ความต่างของ outcome เมื่อ exposure คงที่ และ mediator เลื่อนจากค่าตามธรรมชาติภายใต้ exposure เงื่อนไขหนึ่ง ไปเป็นค่าตามธรรมชาติภายใต้อีกเงื่อนไขหนึ่ง

natural direct effect (ผลทางตรงตามธรรมชาติ)

ความต่างของ outcome เมื่อตรึง mediator ไว้ที่ค่าตามธรรมชาติภายใต้ exposure เงื่อนไขหนึ่ง แล้วเปลี่ยน exposure เอง

counterfactual

สิ่งที่จะเกิดขึ้นภายใต้เงื่อนไขที่ไม่ได้เกิดขึ้นจริง เช่น mediator ของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา ถูกตั้งไว้ที่ระดับเมื่อไม่ได้รับการรักษา

exposure-mediator interaction

effect ของ mediator ต่อ outcome ขึ้นกับระดับของ exposure จึงไม่มี effect ของ mediator ค่าเดียวให้คูณ

effect modification (การปรับผล)

effect ของ exposure ต่างกันไปตามอีกตัวแปรหนึ่ง มันถามว่า effect ต่างกันสำหรับใคร หรือภายใต้เงื่อนไขใด ไม่ได้ถามว่า effect เกิดขึ้นอย่างไร

confounder

ตัวแปรที่มาก่อนทั้ง exposure และ outcome และเป็นคำอธิบายอื่นของความสัมพันธ์ระหว่างทั้งสอง ต่างจาก mediator ตรงที่มันไม่ได้ถูกสร้างโดย exposure

risk difference (ผลต่างความเสี่ยง)

risk หนึ่งลบอีก risk หนึ่ง เป็นการเปลี่ยนแปลงแบบสัมบูรณ์ที่นับเป็น percentage points

estimand

ปริมาณเชิงเหตุผลที่แน่ชัดที่การวิเคราะห์ตั้งใจจะประมาณ ซึ่งนิยามไว้ก่อนประมาณแบบจำลองใด ๆ

เอกสารอ้างอิง

1. Baron RM, Kenny DA. The moderator-mediator variable distinction in social psychological research: conceptual, strategic, and statistical considerations. J Pers Soc Psychol. 1986;51(6):1173-1182. doi:10.1037/0022-3514.51.6.1173 https://doi.org/10.1037/0022-3514.51.6.1173
2. Robins JM, Greenland S. Identifiability and exchangeability for direct and indirect effects. Epidemiology. 1992;3(2):143-155. doi:10.1097/00001648-199203000-00013 https://doi.org/10.1097/00001648-199203000-00013
3. Pearl J. Direct and indirect effects. In: Proceedings of the 17th Conference on Uncertainty in Artificial Intelligence (UAI 2001). Morgan Kaufmann; 2001. p. 411-420. https://arxiv.org/abs/1301.2300
4. Valeri L, VanderWeele TJ. Mediation analysis allowing for exposure-mediator interactions and causal interpretation: theoretical assumptions and implementation with SAS and SPSS macros. Psychol Methods. 2013;18(2):137-150. doi:10.1037/a0031034 https://doi.org/10.1037/a0031034
5. VanderWeele TJ. Explanation in causal inference: methods for mediation and interaction. Oxford University Press; 2015. https://hsph.harvard.edu/research/vanderweele-group/books/

ประเด็นสำคัญ

• ใน simple linear mediation, indirect effect คือการคูณธรรมดา: น้ำหนักลด 2 kg คูณ 3 mmHg ต่อ kg ได้ความดันที่ลดลงราว 6 mmHg ผ่านการลดน้ำหนัก
• เมื่อ effect ของ mediator เปลี่ยนตาม exposure, b ไม่ได้มีค่าเดียว (3 หรือ 1 จึงได้ 6 หรือ 2): การคูณไม่ได้ผิด แต่ไม่มีใครรู้ว่าจะเอา b ตัวไหนมาคูณ และ outcome แบบ logistic เพิ่มปัญหาที่สอง เพราะ coefficient ของมันเป็น log-odds ไม่ใช่ risk
• Mediation ถามว่า exposure ทำให้เกิด outcome ได้อย่างไร: total effect ครอบคลุมทุกเส้นทาง indirect effect ผ่าน mediator และ direct effect คือส่วนที่เหลือ ซึ่งไม่จำเป็นต้องตรงในทางชีววิทยา
• Mediator ไม่ใช่ confounder: การ adjust mediator เมื่อต้องการ total effect ตัดส่วนหนึ่งของ effect นั้นทิ้ง และ coefficient ที่ลดลงระหว่างสองแบบจำลองไม่ใช่ causal indirect effect
• นิยาม causal effect และ scale ของมันก่อน แล้วจึงเลือกแบบจำลอง: regression coefficient ไม่ใช่ causal direct effect หรือ indirect effect โดยอัตโนมัติ

อ่านต่อในวิกิ: [[causal-interaction-in-clinical-epidemiology-concepts-measurement-and-interpretation-th]]