Period effect ในการศึกษาแบบไขว้ 2x2: การเปลี่ยนแปลงตามช่วงเวลา ไม่ได้ตามยา

Read the English version

บทคัดย่อ

Period effect คือการเปลี่ยนแปลงของผลลัพธ์ที่เกิดจากเวลาที่วัด ไม่ได้เกิดจากการรักษาที่ได้รับ ในการศึกษาแบบไขว้ (crossover trial) 2x2 ที่มีการสุ่ม กลุ่มหนึ่งได้การรักษา A ใน Period 1 และ B ใน Period 2 (sequence AB) อีกกลุ่มได้ B ก่อนแล้วจึงได้ A (sequence BA) ผู้เข้าร่วมแต่ละคนจึงเป็นกลุ่มควบคุมของตัวเอง ถ้าทั้งสอง sequence ดีขึ้นใกล้เคียงกันใน Period 2 ปัจจัยร่วมไม่ใช่ยา เพราะยาใน Period 2 คือ B ใน sequence หนึ่ง และ A ในอีก sequence หนึ่ง ปัจจัยร่วมคือ Period 2 เอง ในตัวอย่างอาการปวดเรื้อรัง คะแนนปวดเฉลี่ยลดจาก 8 เป็น 5 ในทั้งสอง sequence และไม่มียาตัวใดตัวเดียวอธิบายการลดลงนี้ได้ Treatment effect ตามยา period effect ตามช่วงเวลา ส่วน carry-over effect ขึ้นกับการรักษาที่ได้ใน period ก่อนหน้า บทความนี้แยกผลสี่อย่างของการศึกษาแบบไขว้ ได้แก่ treatment effect, period effect, carry-over effect และ sequence effect ออกจากกัน และให้คำถามประจำหนึ่งคำถามสำหรับแต่ละผล

---

🔍 คลิกเพื่อขยาย คลิกที่ใดก็ได้เพื่อปิด

ทั้งสองกลุ่มรู้สึกดีขึ้นใน Period 2

คลินิกระงับปวดแห่งหนึ่งทำการศึกษาแบบไขว้ที่มีการสุ่ม เพื่อเปรียบเทียบการรักษาอาการปวดเรื้อรังสองแบบ คือ A และ B ผู้เข้าร่วมทุกคนได้รับการรักษาทั้งสองแบบ แบบละหนึ่งช่วงของการศึกษา ครึ่งหนึ่งได้ตามลำดับ A แล้ว B อีกครึ่งได้ตามลำดับ B แล้ว A

เมื่อคะแนนปวดกลับมา ทั้งสองกลุ่มปวดน้อยลงในช่วงที่สอง กลุ่มที่เปลี่ยนไปใช้ B ดีขึ้น กลุ่มที่เปลี่ยนไปใช้ A ก็ดีขึ้นพอ ๆ กัน

ชวนให้สรุปว่า B ได้ผลในกลุ่มแรก และ A ได้ผลในกลุ่มที่สอง แต่ก่อนจะยกความดีให้ยาตัวใด ทีมต้องถามเรื่องที่ง่ายกว่านั้นก่อน: ใน Period 2 ทั้งสองกลุ่มมีอะไรเหมือนกัน ยาต่างกัน แต่เวลาเดียวกัน

การศึกษาแบบไขว้ และผลสี่อย่างที่ต้องแยกออกจากกัน

การศึกษาแบบไขว้ (crossover trial) คือการทดลองทางคลินิกที่ผู้เข้าร่วมแต่ละคนได้รับการรักษามากกว่าหนึ่งแบบ ในช่วงของการศึกษา (study period) ที่ต่างกัน ในการศึกษาแบบไขว้ 2x2 ที่มีการสุ่ม ผู้เข้าร่วมถูกจัดเข้าหนึ่งในสองลำดับการรักษา หรือ sequence:

• Sequence AB: ได้การรักษา A ใน Period 1 แล้วได้การรักษา B ใน Period 2
• Sequence BA: ได้การรักษา B ใน Period 1 แล้วได้การรักษา A ใน Period 2

เพราะผู้เข้าร่วมคนเดียวกันได้รับการรักษาทั้งสองแบบ ผู้เข้าร่วมจึงเป็นกลุ่มควบคุมของตัวเองได้ การเปรียบเทียบ A กับ B จึงเป็นการเปรียบเทียบภายในผู้เข้าร่วม (within-participant comparison)

อย่างไรก็ตาม การศึกษาแบบไขว้มีผลเฉพาะหลายอย่างที่ต้องแยกออกจากกัน ได้แก่ treatment effect, period effect, sequence effect และ carry-over effect [1, 2] บทความนี้เริ่มที่ period effect เพราะเป็นผลที่ถูกเข้าใจผิดว่าเป็น treatment effect ได้ง่ายที่สุด

Period effect คืออะไร

Period effect (ผลของช่วงเวลา) เกิดขึ้นเมื่อผลลัพธ์เปลี่ยนไปเพราะเวลาที่ทำการวัด ไม่ใช่เพราะการรักษาที่กำลังได้รับ

เมื่อทั้งสอง sequence ดีขึ้นใน Period 2

สมมติว่าผู้เข้าร่วมในทั้งสอง sequence ดีขึ้นใน Period 2 ไม่ว่าจะได้การรักษา A หรือการรักษา B

ดูคอลัมน์ Period 2 ในตาราง sequence AB ได้ B ส่วน sequence BA ได้ A ปัจจัยร่วมจึงไม่ใช่การรักษา

ปัจจัยร่วมคือทุกคนถูกวัดใน Period 2 เหมือนกัน รูปแบบนี้จึงชี้ว่าเป็น period effect

ตัวอย่างง่าย ๆ: อาการปวดเรื้อรัง

อ่านตัวอย่างอาการปวด

1. ทั้งสองกลุ่มดีขึ้น

   ทั้งสองกลุ่มดีขึ้นจากคะแนนปวด 8 เป็น 5 คือลดลง 3 คะแนนในแต่ละ sequence

2. การรักษาใน Period 2 ของ AB

   ใน sequence AB การรักษาใน Period 2 คือ B

3. การรักษาใน Period 2 ของ BA

   ใน sequence BA การรักษาใน Period 2 คือ A

4. ไม่มียาตัวใดอธิบายได้

   การดีขึ้นเท่ากันเกิดภายใต้ B ใน sequence หนึ่ง และภายใต้ A ในอีก sequence หนึ่ง ดังนั้นทั้ง A และ B เพียงตัวเดียวอธิบายการดีขึ้นนี้ไม่ได้

ผลลัพธ์: รูปแบบนี้ชี้ว่ามีบางอย่างที่เกี่ยวกับ Period 2 เองที่มีผลต่อผลลัพธ์

ถ้าดูเฉพาะภายใน sequence AB การลดลงจาก 8 เป็น 5 จะถูกยกให้เป็นผลของ B ถ้าดูเฉพาะภายใน sequence BA การลดลงเดียวกันจะถูกยกให้เป็นผลของ A มีเพียงการวางสอง sequence ไว้ข้างกันเท่านั้นที่แสดงว่าการดีขึ้นตาม period

ทำไมจึงเกิด period effect

Period effect สะท้อนการเปลี่ยนแปลงที่สัมพันธ์กับเวลา ไม่ได้สัมพันธ์กับการรักษาที่ถูกจัดให้

ผู้เข้าร่วมอาจต่างกันระหว่าง Period 1 กับ Period 2 เพราะสภาวะทางคลินิกหรือสถานการณ์ของการศึกษาเปลี่ยนไปตามเวลา ผู้เข้าร่วมคนเดิมที่ถูกวัดในช่วงหลังของการทดลองไม่ได้อยู่ในสถานการณ์เดียวกับตอนเริ่มทุกประการ และการเปลี่ยนแปลงนั้นขยับผลลัพธ์ได้ ไม่ว่ากำลังได้การรักษาแบบใด

Period effect เทียบกับ treatment effect

Treatment effect (ผลของการรักษา) เกิดขึ้นเมื่อผลลัพธ์ต่างกันอย่างเป็นระบบตามการรักษาที่ได้รับ ตัวอย่างเช่น:

• ผลลัพธ์ดีกว่าเมื่อได้ A มากกว่าเมื่อได้ B อย่างสม่ำเสมอ
• ไม่ว่า A จะให้ใน Period 1 หรือใน Period 2

ในทางตรงข้าม period effect เกิดขึ้นเมื่อ:

• Period 2 ต่างจาก Period 1 อย่างเป็นระบบ
• ไม่ว่าการรักษาใน Period 2 จะเป็น A หรือ B

สองผลนี้เป็นภาพสะท้อนของกันและกัน treatment effect อยู่กับยาเมื่อยาย้ายไปมาระหว่าง period ส่วน period effect อยู่กับ period เมื่อยาใน period นั้นเปลี่ยนไป

Period effect เทียบกับ carry-over effect

สองแนวคิดนี้ถูกสับสนกันบ่อย เพราะทั้งคู่ปรากฏใน Period 2

Carry-over effect (ผลตกค้าง) เกิดขึ้นเมื่อผลของการรักษาจาก period ก่อนหน้ายังคงอยู่ต่อไปใน period ถัดมา การศึกษาแบบไขว้จึงมักต้องมีช่วงล้างยา (washout period) ที่เหมาะสม ซึ่งเป็นช่วงที่ไม่มีการรักษาคั่นระหว่าง period เพื่อลดผลของการรักษาที่หลงเหลืออยู่ [1, 2] คู่มือการออกแบบและวิเคราะห์การศึกษาแบบไขว้ (หน้าภาษาอังกฤษ) อธิบายการวางแผนช่วงล้างยา

ตัวอย่างเช่น:

• ผู้เข้าร่วมใน AB อาจยังได้รับผลที่หลงเหลือของ A อยู่เมื่อเริ่ม B
• ผู้เข้าร่วมใน BA อาจยังได้รับผลที่หลงเหลือของ B อยู่เมื่อเริ่ม A

ดังนั้น carry-over ขึ้นกับการรักษาที่ได้รับก่อนหน้า

Period effect ไม่ได้ขึ้นกับสิ่งนั้น มันปรากฏใน Period 2 ไม่ว่าการรักษาก่อนหน้าจะเป็นแบบใด

ความต่างสำคัญ: หนึ่งคำถามสำหรับแต่ละผล

การจำแนก period effect ในรายงานการทดลอง

รายงานการศึกษาแบบไขว้อาจบรรยายผลไว้แบบนี้:

ผลลัพธ์ดีขึ้นใน Period 2 ในขนาดใกล้เคียงกันในทั้งสอง sequence ไม่ว่าจะให้การรักษาใด

ประโยคเดียวนี้เพียงพอที่จะจำแนกรูปแบบได้ ถ้าอ่านทีละขั้น

เหตุผลทีละขั้น

1. ขั้นที่ 1

   Sequence AB ได้ B ใน Period 2

2. ขั้นที่ 2

   Sequence BA ได้ A ใน Period 2

3. ขั้นที่ 3

   ทั้งสองกลุ่มดีขึ้น

4. ขั้นที่ 4

   ดังนั้นการดีขึ้นไม่ได้ตาม A หรือ B อย่างสม่ำเสมอ

5. ขั้นที่ 5

   การดีขึ้นตาม Period 2

ผลลัพธ์: คำอธิบายที่เป็นไปได้มากที่สุดคือ period effect

สี่คำถามที่ควรถามกับผลการศึกษาแบบไขว้ทุกครั้ง

เมื่ออ่านผลของการศึกษาแบบไขว้ ให้ถามว่า:

1. ความต่างตามการรักษาหรือไม่ ให้นึกถึง treatment effect
2. ความต่างตาม Period 1 เทียบกับ Period 2 หรือไม่ ให้นึกถึง period effect
3. ขึ้นกับการรักษาที่ได้รับก่อนหน้าหรือไม่ ให้นึกถึง carry-over effect
4. AB ต่างจาก BA เพราะลำดับการรักษาหรือไม่ ให้นึกถึง sequence effect

ความเข้าใจผิดที่พบบ่อยและวิธีแก้

• ยกการดีขึ้นใน Period 2 ให้เป็นผลของยาใน Period 2

  ภายใน sequence เดียว การดีขึ้นใน Period 2 เกิดพร้อมกับการเปลี่ยนการรักษา จึงถูกอ่านเป็นผลของการรักษาที่ได้ใน Period 2

  วิธีแก้: ดูทั้งสอง sequence ไปพร้อมกัน ถ้า AB และ BA เลื่อนไปใกล้เคียงกันใน Period 2 ให้พิจารณา period effect ก่อนจะยกความต่างให้เป็นผลของการรักษา

• เรียก period effect ว่า carry-over หรือเรียก carry-over ว่า period effect

  ทั้งสองเกี่ยวกับสิ่งที่เกิดใน Period 2 จึงถูกสับสนกันบ่อย

  วิธีแก้: ถามว่าการเปลี่ยนแปลงขึ้นกับอะไร carry-over ขึ้นกับการรักษาที่ได้ใน period ก่อนหน้า ส่วน period effect ไม่ขึ้นกับสิ่งนั้น และปรากฏใน Period 2 ไม่ว่าจะได้การรักษาใด

อภิธานศัพท์

crossover trial (การศึกษาแบบไขว้)

การทดลองทางคลินิกที่ผู้เข้าร่วมแต่ละคนได้รับการรักษามากกว่าหนึ่งแบบ ในช่วงของการศึกษาที่ต่างกัน

sequence (ลำดับการรักษา)

ลำดับที่ผู้เข้าร่วมได้รับการรักษา ในการศึกษาแบบไขว้ 2x2 คือ AB หรือ BA

within-participant comparison (การเปรียบเทียบภายในผู้เข้าร่วม)

การเปรียบเทียบผลลัพธ์ของผู้เข้าร่วมคนหนึ่งเมื่อได้การรักษาแบบหนึ่ง กับผลลัพธ์ของคนเดียวกันเมื่อได้อีกแบบ ผู้เข้าร่วมจึงเป็นกลุ่มควบคุมของตัวเอง

treatment effect (ผลของการรักษา)

ความต่างของผลลัพธ์อย่างเป็นระบบตามการรักษาที่ได้รับ ไม่ว่าจะให้ใน period ใด

period effect (ผลของช่วงเวลา)

ผลของเวลาหรือช่วงของการศึกษาต่อผลลัพธ์ โดยไม่ขึ้นกับการรักษา

carry-over effect (ผลตกค้าง)

ผลของการรักษาใน period ก่อนหน้าที่ยังคงอยู่ต่อไปใน period ถัดมา

washout period (ช่วงล้างยา)

ช่วงที่ไม่มีการรักษาคั่นระหว่าง period เพื่อลดผลที่หลงเหลือของการรักษาก่อนหน้า

sequence effect (ผลของลำดับ)

ความต่างระหว่างกลุ่ม AB กับกลุ่ม BA ที่มาจากลำดับที่ได้รับการรักษา

เอกสารอ้างอิง

1. Senn S. Cross-over trials in clinical research. 2nd ed. Wiley; 2002. https://doi.org/10.1002/0470854596
2. Jones B, Kenward MG. Design and analysis of cross-over trials. 3rd ed. Chapman and Hall/CRC; 2014. https://doi.org/10.1201/b17537

ประเด็นสำคัญ

• Period effect คือความต่างของผลลัพธ์ที่มาจากช่วงของการศึกษา ไม่ได้มาจากการรักษาที่ถูกจัดให้
• ถ้าทั้ง sequence AB และ BA เปลี่ยนไปใกล้เคียงกันใน Period 2 ให้สงสัย period effect
• Treatment effect ตามตัวการรักษาเอง
• Carry-over effect สะท้อนผลที่หลงเหลือจากการรักษาก่อนหน้า
• ในการศึกษาแบบไขว้ ต้องแยก treatment effect, period effect, sequence effect และ carry-over effect ออกจากกันในเชิงแนวคิด จึงจะแปลผลได้ถูกต้อง

อ่านต่อในวิกิ: [[treatment-by-time-interaction-longitudinal-trials-th]] [[crossover-trials-design-analysis-guide]] [[mixed-model-series-guide-th]]