ปฏิกิริยาสัมพันธ์ระหว่างการรักษากับเวลา: สัมประสิทธิ์ตัวไหนคือผลของการรักษา

Read the English version

บทคัดย่อ

ใน repeated-measures regression ที่มี treatment, time และ treatment-by-time interaction สัมประสิทธิ์ treatment main effect คือ β1 ซึ่งเป็นผลของการรักษา ณ reference time ไม่ใช่ค่าเฉลี่ยของทุก visit และไม่ใช่ผลที่ visit สุดท้าย เมื่อ baseline เป็น reference time และลงรหัสกลุ่มควบคุมเป็น 0 พจน์ time และพจน์ interaction จะเป็นศูนย์ที่ baseline β1 จึงเป็นความต่างระหว่างกลุ่มรักษากับกลุ่มควบคุมที่ baseline ส่วน interaction β3 คือขนาดที่ความต่างนั้นเปลี่ยนไปเมื่อถึง follow-up ถ้า β1 = 2 และ β3 = 3 ผลของการรักษาจะเท่ากับ 2 ที่ baseline และ 2 + 3 = 5 ที่ follow-up สัมประสิทธิ์ของ time คือ β2 ซึ่งเป็นการเปลี่ยนแปลงตามเวลาในกลุ่มควบคุม ถ้าตัด interaction ออก β1 จะกลายเป็นผลของการรักษาร่วมค่าเดียว (common treatment effect) ตลอดทุก visit เพราะแบบจำลองบังคับให้เส้นทางของสองกลุ่มขนานกัน บทความนี้หาความหมายของสัมประสิทธิ์แต่ละตัวจากค่าเฉลี่ยของกลุ่ม วางแผนที่สัมประสิทธิ์ทั้งสี่ตัว แก้การอ่านผิดที่พบบ่อยสามแบบ และปิดด้วยกฎเดียว: ไม่มี interaction คือผลร่วมค่าเดียว มี interaction คือ main effect ขึ้นกับ reference level

---

🔍 คลิกเพื่อขยาย คลิกที่ใดก็ได้เพื่อปิด

สัมประสิทธิ์ตัวเดียว อ่านได้สามแบบ

ทีมวิจัยกำลังตรวจแผนการวิเคราะห์ทางสถิติ (statistical analysis plan) ของการทดลองแบบสุ่ม ผู้เข้าร่วมแต่ละคนถูกวัดผลลัพธ์ที่ baseline ก่อนได้ยาครั้งแรก และวัดอีกครั้งที่ follow-up แผนนี้ใช้ repeated-measures regression ที่มีสามพจน์ คือ treatment, visit time และ treatment-by-time interaction โดยลงรหัส baseline เป็น reference time และลงรหัสกลุ่มควบคุมเป็น 0 treatment และ time คือ main effect ของแบบจำลอง ส่วน interaction คือผลคูณของทั้งสอง

ทีมต้องเขียนประโยคเดียวว่า สัมประสิทธิ์ treatment main effect หมายถึงอะไร คนหนึ่งอ่านว่าเป็นผลของการรักษาเฉลี่ยตลอดทุก visit อีกคนอ่านว่าเป็นผลของการรักษาที่ visit สุดท้าย คนที่สามบอกว่าเป็นการเปลี่ยนแปลงตามเวลาในกลุ่มควบคุม

ไม่มีใครถูก ใน parameterization นี้ สัมประสิทธิ์ treatment main effect คือ ผลของการรักษา ณ reference time หรือความต่างระหว่างกลุ่มรักษากับกลุ่มควบคุมที่ baseline

ประเด็นสำคัญไม่ได้อยู่ที่การเห็นคำว่า "repeated measures" สิ่งที่ชี้ขาดคือการมี treatment-by-time interaction (ปฏิกิริยาสัมพันธ์ระหว่างการรักษากับเวลา) ซึ่งเป็นพจน์ที่ยอมให้ความต่างระหว่างกลุ่มรักษากับกลุ่มควบคุมเปลี่ยนไปในแต่ละ visit

เริ่มจากแบบจำลอง regression

สมมติว่าแบบจำลองคือ

$$Y_{ij} = \beta_0 + \beta_1(\text{Treatment}) + \beta_2(\text{Time}) + \beta_3(\text{Treatment}\times\text{Time})$$

โดยที่

• $Y_{ij}$ คือผลลัพธ์ของผู้ป่วยคนที่ $i$ ที่ visit $j$
• Treatment = 0 สำหรับกลุ่มควบคุม และ 1 สำหรับกลุ่มรักษา
• baseline คือค่าอ้างอิง (reference value) ของ Time

reference value (หรือ reference level) ของตัวแปรคือค่าที่ลงรหัสเป็น 0 ซึ่งค่าอื่นทุกค่าถูกนำมาเปรียบเทียบด้วย เมื่อมี follow-up หนึ่งครั้ง Time เป็น 0 ที่ baseline และเป็น 1 ที่ follow-up ผลคูณ Treatment × Time จึงเป็น 1 เฉพาะกลุ่มรักษาที่ follow-up เท่านั้น

ความหมายของสัมประสิทธิ์แต่ละตัวขึ้นกับการลงรหัสของตัวแปรอื่น [1]

ทำไมสัมประสิทธิ์ของ treatment จึงเป็นความต่างที่ baseline

ที่ baseline ตัวแปร Time อยู่ที่ reference level ดังนั้นพจน์ time และพจน์ treatment-by-time interaction เป็นศูนย์ทั้งคู่ เหลือเพียง $\beta_0$ และ $\beta_1$

1. กลุ่มควบคุมที่ baseline

   \[ Y_{\text{control, baseline}} = \beta_0 \]

   Treatment = 0 และ Time อยู่ที่ reference ทุกพจน์จึงหายไป เหลือเพียง intercept

2. กลุ่มรักษาที่ baseline

   \[ Y_{\text{treatment, baseline}} = \beta_0 + \beta_1 \]

   Treatment = 1 เพิ่ม $\beta_1$ เข้ามา ส่วนพจน์ time และพจน์ interaction ยังเป็นศูนย์

3. นำสองค่ามาลบกัน

   \[ Y_{\text{treatment, baseline}} - Y_{\text{control, baseline}} = \beta_1 \]

   ความต่างระหว่างสองกลุ่มที่ baseline คือ $\beta_1$ ตัวเดียว

ผลลัพธ์: $\boxed{\beta_1 = \text{treatment effect at the reference time}}$ เนื่องจาก baseline คือ reference time ในที่นี้ $\beta_1$ จึงเป็นผลของการรักษาที่ baseline

สัมประสิทธิ์ interaction หมายถึงอะไร

สัมประสิทธิ์ interaction คือ $\beta_3$ บอกว่าผลของการรักษา เปลี่ยนไปตามเวลา หรือไม่ สมมติว่ามี follow-up หนึ่งครั้ง

ที่ baseline:

$$\text{Treatment effect} = \beta_1$$

ที่ follow-up:

$$\text{Treatment effect} = \beta_1 + \beta_3$$

(ที่ follow-up Time = 1 ค่าเฉลี่ยของกลุ่มควบคุมจึงเป็น $\beta_0 + \beta_2$ และค่าเฉลี่ยของกลุ่มรักษาเป็น $\beta_0 + \beta_1 + \beta_2 + \beta_3$)

ดังนั้น $\beta_3$ คือขนาดที่ความต่างระหว่างกลุ่มรักษากับกลุ่มควบคุมที่ follow-up ต่างไปจากความต่างระหว่างกลุ่มที่ baseline

ตัวอย่าง: ผลของการรักษาเท่ากับ 2 ที่ baseline และ 5 ที่ follow-up

ตัวอย่างเช่น สมมติว่า $\beta_1 = 2$ และ $\beta_3 = 3$

1. ผลของการรักษาที่ baseline

   \[ \beta_1 = 2 \]

   ที่ reference time ผลของการรักษาคือสัมประสิทธิ์ของ treatment ตัวเดียว

2. ผลของการรักษาที่ follow-up

   \[ \beta_1 + \beta_3 = 2 + 3 = 5 \]

   ที่ follow-up พจน์ interaction เพิ่ม 3 เข้าไปในผลที่ baseline ซึ่งเท่ากับ 2

ผลลัพธ์: ผลของการรักษาเท่ากับ 2 ที่ baseline และ 5 ที่ follow-up แบบจำลองนี้จึงไม่ได้สมมติว่าผลของการรักษาคงที่ตลอดเวลา

ถ้าไม่มี treatment-by-time interaction จะเป็นอย่างไร

นี่คือคำถามต่อเนื่องที่สำคัญมาก สมมติว่าแบบจำลองเป็น

$$Y_{ij} = \beta_0 + \beta_1(\text{Treatment}) + \beta_2(\text{Time})$$

ตอนนี้ ไม่มี treatment-by-time interaction แล้ว แบบจำลองนี้สมมติว่าความต่างระหว่างกลุ่มรักษากับกลุ่มควบคุมเท่ากันทุก visit ลองพิจารณา baseline กับ follow-up หนึ่งครั้ง

ค่าเฉลี่ยของกลุ่มเมื่อไม่มี interaction

มี interaction เทียบกับไม่มี interaction

time main effect หมายถึงอะไร

กับดักที่พบบ่อยอีกอย่างคือการสับสนระหว่างผลของการรักษากับผลของเวลา ในแบบจำลองที่มี interaction

$$Y = \beta_0 + \beta_1 T + \beta_2\,\text{Time} + \beta_3(T \times \text{Time})$$

สัมประสิทธิ์ $\beta_2$ คือผลของเวลา เมื่อ Treatment = 0 ถ้าลงรหัสกลุ่มควบคุมเป็น 0 $\beta_2$ จึงบรรยายการเปลี่ยนแปลงตามเวลาในกลุ่มควบคุม

ดังนั้นการอ่านแบบที่สามในฉากเปิด คือ "การเปลี่ยนแปลงตามเวลาในกลุ่มควบคุม" เป็นการบรรยาย time main effect ไม่ใช่ treatment main effect นี่คือเหตุผลที่การอ่านแบบนี้ฟังดูน่าเชื่อ แต่เป็นการอ่าน $\beta_1$ ที่ผิด

แผนที่สัมประสิทธิ์สำหรับอ่านผลอย่างรวดเร็ว

การอ่านสัมประสิทธิ์ของ treatment ผิดสามแบบ

• "สัมประสิทธิ์ของ treatment คือผลของการรักษาเฉลี่ยตลอดทุก visit"

  นี่ไม่ใช่ความหมายของสัมประสิทธิ์ treatment main effect เมื่อมี treatment-by-time interaction อยู่ในแบบจำลอง เมื่อมี interaction แล้ว ไม่มีผลของการรักษาค่าเดียวที่ใช้ได้กับทุกจุดเวลาโดยอัตโนมัติ ผลของการรักษาที่ baseline คือ $\beta_1$ ส่วนที่ visit อื่นคือ $\beta_1$ + สัมประสิทธิ์ interaction ของ visit นั้น

  วิธีแก้: ผลของการรักษาเฉลี่ยตลอดทุก visit ต้องคำนวณเป็น contrast แยกต่างหาก เป็นการเปรียบเทียบ marginal mean (เปรียบเทียบค่าเฉลี่ยของกลุ่มที่แบบจำลองทำนาย โดยเฉลี่ยข้ามทุก visit) หรือเป็น estimand อื่นที่นิยามไว้ชัดเจน ซึ่งหมายถึงปริมาณที่แน่ชัดที่การศึกษาตั้งใจจะประมาณ [3]

• "สัมประสิทธิ์ของ treatment คือผลของการรักษาที่ visit สุดท้าย"

  จะจริงก็ต่อเมื่อเลือก visit สุดท้ายเป็น reference time เท่านั้น ความหมายของ treatment main effect เปลี่ยนเมื่อ reference category เปลี่ยน ถ้าลงรหัส visit สุดท้ายเป็น reference level $\beta_1$ จะเป็นความต่างระหว่างกลุ่มรักษากับกลุ่มควบคุมที่ visit สุดท้าย

  วิธีแก้: ตรวจก่อนว่า visit ใดเป็น reference time แล้วจึงอ่าน $\beta_1$ การแปลความหมายของสัมประสิทธิ์แยกไม่ออกจากการลงรหัสตัวแปร

• "สัมประสิทธิ์ของ treatment คือการเปลี่ยนแปลงตามเวลาในกลุ่มควบคุม"

  นั่นคือความหมายของ $\beta_2$ ซึ่งเป็น time main effect: ผลของเวลาเมื่อ Treatment = 0 ซึ่งก็คือกลุ่มควบคุมเมื่อลงรหัสกลุ่มควบคุมเป็น 0

  วิธีแก้: อ่าน $\beta_1$ เป็นความต่างระหว่างกลุ่ม ณ reference time และอ่าน $\beta_2$ เป็นการเปลี่ยนแปลงตามเวลาภายในกลุ่มควบคุม

บทเรียนที่ลึกกว่า: main effect มีเงื่อนไข

คำว่า "main effect" อาจทำให้เข้าใจผิดได้เมื่อมี interaction

เมื่อไม่มี interaction มักคิดได้อย่างสมเหตุสมผลว่า main effect คือผลทั่วไปข้ามทุกระดับของตัวแปรอีกตัว แต่เมื่อมี interaction ผลของตัวแปรหนึ่งจะขึ้นกับค่าของตัวแปรอีกตัว [2]

สำหรับ treatment × time ผลของ treatment ขึ้นกับเวลา: $\beta_1$ ที่ baseline และ $\beta_1 + \beta_3$ ที่ follow-up ในทำนองเดียวกัน ผลของเวลาขึ้นกับกลุ่มการรักษา: $\beta_2$ ในกลุ่มควบคุม และ $\beta_2 + \beta_3$ ในกลุ่มรักษา

นี่คือเหตุผลเชิงแนวคิดที่ทำให้ reference category สำคัญมาก การพึ่งพากันสองทางแบบนี้ใช้ได้กับ interaction ระหว่างตัวแปรสองตัวใด ๆ บทความเรื่อง interaction และ effect modification ขยายเรื่องนี้ไปไกลกว่าสัมประสิทธิ์ของ regression

รวบยอด

การตัดสินใจในฉากเปิดขึ้นกับการแปลความหมายของสัมประสิทธิ์เมื่อมี interaction ไม่ใช่แค่การรู้จัก repeated-measures regression เมื่อแบบจำลองคือ

$$Y_{ij} = \beta_0 + \beta_1 T + \beta_2\,\text{Time} + \beta_3(T\times\text{Time})$$

และ baseline เป็น reference time

$$\boxed{\beta_1 = \text{treatment effect at baseline}}$$

treatment main effect จึงเป็นผลของการรักษา ณ reference time แต่ถ้าตัดพจน์ interaction ออก

$$Y_{ij} = \beta_0 + \beta_1 T + \beta_2\,\text{Time}$$

ความหมายจะเปลี่ยนไปในเชิงแนวคิด:

$$\boxed{\beta_1 = \text{common treatment effect assumed across all visits}}$$

อภิธานศัพท์

main effect

สัมประสิทธิ์ของตัวแปรหนึ่งตัวโดยลำพัง ในแบบจำลองที่มี interaction จะอ่านที่ reference value ของตัวแปรอีกตัว

reference level

หมวดที่ลงรหัสเป็น 0 ซึ่งหมวดอื่นถูกนำมาเปรียบเทียบด้วย ในที่นี้คือ baseline สำหรับ Time และกลุ่มควบคุมสำหรับ Treatment

treatment-by-time interaction (ปฏิกิริยาสัมพันธ์ระหว่างการรักษากับเวลา)

พจน์ในแบบจำลองที่ยอมให้ความต่างระหว่างกลุ่มรักษากับกลุ่มควบคุมเปลี่ยนไปในแต่ละ visit

difference in differences

การเปลี่ยนแปลงในกลุ่มรักษาลบการเปลี่ยนแปลงในกลุ่มควบคุม

contrast

ผลต่างของปริมาณในแบบจำลองที่ตอบคำถามเดียว เช่นความต่างระหว่างกลุ่มรักษากับกลุ่มควบคุมที่ visit ที่ระบุ

estimand (ปริมาณเป้าหมายของการประมาณ)

ปริมาณที่แน่ชัดซึ่งการศึกษาตั้งใจประมาณ

เอกสารอ้างอิง

1. Fitzmaurice GM, Laird NM, Ware JH. Applied longitudinal analysis. 2nd ed. Wiley; 2011. doi:10.1002/9781119513469 https://doi.org/10.1002/9781119513469
2. Vittinghoff E, Glidden DV, Shiboski SC, McCulloch CE. Regression methods in biostatistics: linear, logistic, survival, and repeated measures models. 2nd ed. Springer; 2012. doi:10.1007/978-1-4614-1353-0 https://doi.org/10.1007/978-1-4614-1353-0
3. International Council for Harmonisation (ICH). ICH E9(R1): Addendum on estimands and sensitivity analysis in clinical trials to the guideline on statistical principles for clinical trials. ICH Harmonised Guideline, Step 4; 2019. https://database.ich.org/sites/default/files/E9-R1_Step4_Guideline_2019_1203.pdf

ประเด็นสำคัญ

• เมื่อมี treatment-by-time interaction ในแบบจำลอง treatment main effect β1 คือผลของการรักษา ณ reference time ถ้า baseline เป็น reference ก็คือความต่างระหว่างกลุ่มรักษากับกลุ่มควบคุมที่ baseline
• interaction β3 คือการเปลี่ยนแปลงของผลของการรักษาจาก reference time ผลที่ follow-up คือ β1 + β3 เช่น 2 + 3 = 5
• เมื่อไม่มี interaction β1 คือผลของการรักษาร่วมค่าเดียวตลอดเวลา เพราะแบบจำลองบังคับให้เส้นทางของกลุ่มรักษาและกลุ่มควบคุมขนานกัน
• β2 คือการเปลี่ยนแปลงตามเวลาในกลุ่มควบคุม และ β3 คือการเปลี่ยนแปลงในกลุ่มรักษาลบการเปลี่ยนแปลงในกลุ่มควบคุม หรือ difference in differences
• ไม่มี interaction หมายถึงผลร่วมค่าเดียว ถ้ามี interaction main effect จะขึ้นกับ reference level ดังนั้นให้ถามก่อนเสมอว่า reference time คืออะไร

อ่านต่อในวิกิ: [[repeated-measures-modeling-guide-th]] [[mixed-model-series-guide-th]]