การวัดซ้ำ: เลือกวิธีตามชนิดของผลลัพธ์ และตามว่าต้องการคำตอบระดับประชากรหรือระดับผู้ป่วย

Read the English version

บทคัดย่อ

เมื่อวัดผู้ป่วยกลุ่มเดิมซ้ำหลายครั้ง ให้เลือกแบบจำลองตามชนิดของ outcome ก่อน outcome แบบ continuous ที่วัดซ้ำใช้ repeated-measures analysis of variance (RM-ANOVA) ซึ่งเป็นวิธีคลาสสิก หรือใช้ linear mixed-effects model (LMM) เมื่อต้องการความยืดหยุ่นมากกว่า เพราะ RM-ANOVA ต้องพึ่ง assumption เรื่อง sphericity และจัดการ visit ที่ขาดหายได้ไม่ดี outcome แบบ binary หรือ count ที่วัดซ้ำใช้ RM-ANOVA ไม่ได้ generalized estimating equations (GEE) ให้ population-averaged effect ส่วน generalized linear mixed model (GLMM) ให้ subject-specific effect ซึ่งอ่านเป็น trajectory ของผู้ป่วยแต่ละคนและความแตกต่างระหว่างผู้ป่วย outcome แบบ categorical ที่วัดซ้ำต้องแยกอีกขั้นว่าเป็น binary, ordinal หรือ nominal เพราะชนิดนี้กำหนด link คือ GEE แบบ logistic, ordinal หรือ multinomial หรือ mixed model ที่คู่กัน ความปวดที่ประเมินเป็น none, mild, moderate หรือ severe ใน 4 visits เป็น ordinal จึงใช้ ordinal GEE หรือ ordinal mixed-effects model ไม่ใช่ ordinary logistic regression บทความนี้ให้ตารางตัดสินใจทั้งสองตาราง กฎสั้น ๆ สองข้อที่ควรจำ และจุดที่มักพลาด

---

🔍 คลิกเพื่อขยาย คลิกที่ใดก็ได้เพื่อปิด

ความปวดที่ประเมินใน 4 visits

คลินิกรูมาติสซั่มติดตามผู้ใหญ่ที่เป็นโรคเข่าเสื่อม (knee osteoarthritis) หลังเริ่มการรักษาอาการปวดแบบใหม่ ในแต่ละ visit ทั้ง 4 ครั้ง แพทย์ประเมินความปวดของผู้ป่วยเป็น none, mild, moderate หรือ severe ผู้ป่วยกลุ่มเดิมถูกวัดซ้ำไปเรื่อย ๆ และวิธีแรกที่นึกถึงสำหรับการวัดซ้ำคือ repeated-measures analysis of variance (RM-ANOVA)

ความคิดแรกนี้ถูกต้องสำหรับ outcome เพียงชนิดเดียว ค่าที่วัดจากผู้ป่วยคนเดียวกันมีความสัมพันธ์กัน (correlated) เพราะผู้ป่วยแต่ละคนมีระดับของตัวเองติดไปทุก visit และทุกวิธีด้านล่างคำนึงถึงเรื่องนี้ บทความเรื่อง correlation ในการวัดซ้ำ อธิบายว่าทำไมเรื่องนี้จึงสำคัญ วิธีที่เหมาะขึ้นกับชนิดของ outcome ก่อน และถ้าแยกตามชนิดของ outcome จะจำง่ายกว่า

แยกตามชนิดของ outcome ก่อน

ตารางสี่แถวครอบคลุมกรณีที่พบบ่อย และชนิดของ outcome เป็นตัวกำหนดว่าใช้แถวไหน outcome แบบ continuous เช่นคะแนนอาการ ไปที่สองแถวแรก outcome แบบ binary เช่นเป็น responder หรือไม่ หรือแบบ count เช่นจำนวนครั้งที่อาการกำเริบ (flare-up) นับจาก visit ก่อน ไปที่สองแถวหลัง

วิธีในตารางโดยย่อ RM-ANOVA เปรียบเทียบระดับเฉลี่ยระหว่าง visit และระหว่างกลุ่มการรักษา (arm) linear mixed-effects model (LMM) คือ linear regression ที่มี random effects ซึ่งเป็นส่วนเบี่ยงเบนระดับผู้ป่วย เช่นระดับเริ่มต้นของผู้ป่วยแต่ละคน (random intercept) และเป็นตัวแบกความสัมพันธ์ระหว่าง visit ต่าง ๆ ของผู้ป่วยคนเดียวกัน [1] generalized estimating equations (GEE) fit regression สำหรับค่าเฉลี่ยของประชากรในแต่ละ visit แล้วแก้ standard error ให้ถูกตามความสัมพันธ์นั้น [2] generalized linear mixed model (GLMM) คือการเพิ่ม random effects เข้าไปใน generalized linear model แบบ logistic, Poisson หรือแบบอื่น

สำหรับ outcome แบบ binary หรือ count ตารางถามเพิ่มอีกหนึ่งเรื่อง คือต้องการผลแบบไหน population-averaged effect (ผลระดับประชากร) คือผลเฉลี่ยในระดับประชากร หรือการเลื่อนของ outcome เฉลี่ยข้ามผู้ป่วยทั้งหมด subject-specific effect (ผลระดับบุคคล) อ่านในระดับผู้ป่วย คือ trajectory ของผู้ป่วยแต่ละคนตลอด visit ต่าง ๆ และความแตกต่างระหว่างผู้ป่วย [3]

ข้อมูลวัดซ้ำ: วิธีที่พบบ่อยตามชนิดของ outcome

RM-ANOVA เป็นรุ่นคลาสสิก แต่มีข้อจำกัดสองเรื่อง

RM-ANOVA เป็นรุ่นคลาสสิกของ repeated continuous data วิธีนี้แยกความแปรปรวนระหว่างผู้ป่วยออกจากความแปรปรวนภายในผู้ป่วย แล้วเปรียบเทียบ arm และ visit บนพื้นฐานนั้น โดยมีข้อจำกัดสองเรื่อง [4]

• Covariance และ sphericity วิธีนี้พึ่ง assumption เรื่องรูปแบบ covariance ระหว่าง visit ที่เรียกว่า sphericity คือความแปรปรวนของผลต่างระหว่างสอง visit ใด ๆ เท่ากันทุกคู่ คะแนนที่กระจายกว้างขึ้นเมื่อติดตามนานขึ้นทำให้ assumption นี้ไม่เป็นจริง
• Missing data วิธีนี้ต้องการข้อมูลครบทุก visit ของผู้ป่วยทุกคน ผู้ป่วยที่ขาดไปเพียง visit เดียวจึงหลุดออกจากการวิเคราะห์ mixed model จัดการ visit ที่ขาดหายได้ยืดหยุ่นกว่า เพราะใช้ทุกค่าที่ผู้ป่วยแต่ละคนมี

เมื่อข้อจำกัดเรื่องใดเรื่องหนึ่งเป็นปัญหา ให้ใช้แถวที่สองของตาราง LMM สร้างแบบจำลองเส้นของผู้ป่วยแต่ละคนผ่าน random effects และ covariance ระหว่าง visit กลายเป็นส่วนหนึ่งของแบบจำลอง แทนที่จะเป็น assumption ที่ต้องเป็นจริง [1] คู่มือชุดบทความ mixed model อธิบายทางเลือกเหล่านั้นทีละขั้น

เมื่อ outcome เป็น binary

คราวนี้ให้ outcome เป็น binary คือในแต่ละ visit ผู้ป่วยเป็น responder หรือไม่ ผลที่ตามมามีสามเรื่อง

• RM-ANOVA ไม่เหมาะ เพราะวิธีนี้สร้างแบบจำลองค่าเฉลี่ยของ outcome แบบ continuous และคำตอบใช่หรือไม่ในแต่ละ visit ไม่ใช่ outcome แบบนั้น
• GEE เมื่อคำถามต้องการ population-averaged effect
• GLMM เมื่อคำถามต้องการ subject-specific effect

การเลือกระหว่างสองวิธีหลังมีผลจริง บนสเกล odds ratio ผลทั้งสองเป็นปริมาณคนละตัว และให้ตัวเลขต่างกันจากข้อมูลชุดเดียวกัน โดย subject-specific odds ratio อยู่ห่างจาก 1 มากกว่า [5] ส่วน outcome แบบ continuous ที่สร้างแบบจำลองบนสเกลของตัวเอง ผลทั้งสองตรงกัน นี่คือเหตุผลที่แถว continuous ในตารางไม่แยกตามคำถาม บทความเรื่อง การอ่านแบบ conditional เทียบกับ marginal อธิบายช่องว่างนี้

ข้อมูล categorical ที่วัดซ้ำ: แยกก่อนว่าเป็นแบบไหน

เมื่อ outcome ที่วัดซ้ำเป็น categorical ให้แยกก่อนว่าเป็น categorical แบบไหน เพราะ model จะต่างกัน [6]

• Binary: สองหมวด เช่น yes หรือ no
• Ordinal: มากกว่าสองหมวดและมีลำดับในตัว เช่น mild, moderate และ severe
• Nominal: มากกว่าสองหมวดและไม่มีลำดับ เช่น A, B และ C

แต่ละแบบมี link ของตัวเอง คือสเกลที่แบบจำลองทำงานอยู่ ได้แก่ logit สำหรับ outcome แบบ binary, cumulative logit (log odds ของการอยู่ในระดับนั้นหรือต่ำกว่า คิดทีละระดับ) สำหรับแบบ ordinal และ multinomial logit สำหรับแบบ nominal ภายในแต่ละแบบ การแยก population-averaged กับ subject-specific ยังคงเหมือนเดิม สำหรับแบบจำลองเหล่านี้ในรูปที่วัดครั้งเดียว ดู ordinal logistic regression และ multinomial เทียบกับ ordinal regression

Outcome แบบ categorical ที่วัดซ้ำ: ชนิดเทียบกับคำถาม

ผู้ป่วยกลุ่มเดิม กับ ordinal outcome ที่วัดซ้ำ

รวมสองขั้นเข้าด้วยกันสำหรับกรณีที่พลาดง่ายที่สุด คือผู้ป่วยกลุ่มเดิมถูกวัดซ้ำ และ outcome เป็น ordinal

• อย่านึกถึง RM-ANOVA outcome ไม่ใช่ continuous แม้ระดับต่าง ๆ จะถูกกำกับเป็น 0, 1, 2 และ 3
• ถ้าคำถามต้องการ population-averaged effect ใช้ GEE family คือ ordinal GEE
• ถ้าคำถามต้องการ subject-specific effect ใช้ mixed-effects หรือ GLMM family คือ ordinal mixed model

ตัวอย่างใช้งาน: pain severity ที่วัดใน 4 visits

กลับไปที่คลินิก pain severity ถูกประเมินเป็น none, mild, moderate หรือ severe ในแต่ละ visit ทั้ง 4 ครั้ง ในผู้ป่วยกลุ่มเดิม การเลือกมีสามขั้นและไม่ต้องคำนวณ ชนิดของ outcome กำหนดชนิดของแบบจำลอง และคำถามกำหนดตระกูล

1. ขั้นที่ 1 ระบุชนิดของ outcome

   สี่ระดับที่มีลำดับ วัดซ้ำในผู้ป่วยกลุ่มเดิม จึงเป็น repeated ordinal categorical outcome ตัด RM-ANOVA และ ordinary logistic regression ออกไป

2. ขั้นที่ 2 คำถามระดับประชากร

   ถ้าสนใจผลเฉลี่ยระดับประชากร เช่นการกระจายของระดับความปวดเลื่อนไปอย่างไรในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาทั้งหมด ใช้ ordinal GEE

3. ขั้นที่ 3 คำถามระดับผู้ป่วย

   ถ้าสนใจ trajectory ของผู้ป่วยแต่ละคนตลอด 4 visits และความแตกต่างระหว่างคน ใช้ ordinal mixed-effects model

ผลลัพธ์: Pain severity ที่วัดใน 4 visits เป็น repeated ordinal outcome: ordinal GEE สำหรับผลเฉลี่ยระดับประชากร และ ordinal mixed-effects model สำหรับ trajectory และความแตกต่างระหว่างผู้ป่วย

ข้อผิดพลาดที่พบบ่อย

• "RM-ANOVA ใช้ได้กับ binary outcome ที่วัดซ้ำ"

  RM-ANOVA สร้างมาสำหรับ outcome แบบ continuous การเป็น responder หรือไม่ในแต่ละ visit ไม่ใช่ outcome แบบนั้น

  วิธีแก้: ใช้ GEE เมื่อต้องการ population-averaged effect และใช้ GLMM เมื่อต้องการ subject-specific effect

• "กำหนดระดับความปวดเป็น 0 ถึง 3 แล้วใช้ RM-ANOVA"

  การใส่ตัวเลขให้ระดับที่มีลำดับไม่ได้ทำให้กลายเป็น continuous และการวัดผู้ป่วยกลุ่มเดิมซ้ำก็ไม่ได้เปลี่ยนเรื่องนั้น

  วิธีแก้: ถือว่า outcome เป็น repeated ordinal คือ ordinal GEE สำหรับ population-averaged effect และ ordinal mixed model สำหรับ subject-specific effect

• "Ordinary logistic regression รองรับ ordinal outcome ที่วัดซ้ำได้"

  Ordinary logistic regression รองรับสองหมวด ระดับที่มีลำดับต้องใช้ ordinal model

  วิธีแก้: Fit ordinal model โดยใช้ GEE หรือ mixed model ตามว่าคำถามเป็น population-averaged หรือ subject-specific

• "หมวดที่ไม่มีลำดับใส่ใน ordinal model ได้"

  Nominal outcome เช่น A, B หรือ C ไม่มีลำดับให้ ordinal model ใช้

  วิธีแก้: ใช้ multinomial GEE สำหรับ population-averaged effect หรือ multinomial mixed-effects model สำหรับ subject-specific effect

อภิธานศัพท์

repeated measures (การวัดซ้ำ)

การวัด outcome เดียวกันในผู้ป่วยคนเดียวกันมากกว่าหนึ่งครั้ง

RM-ANOVA (การวิเคราะห์ความแปรปรวนแบบวัดซ้ำ)

Repeated-measures analysis of variance วิธีคลาสสิกสำหรับ outcome แบบ continuous ที่วัดซ้ำ พึ่ง sphericity และต้องการข้อมูลครบทุก visit ของผู้ป่วยทุกคน

sphericity (ความเท่ากันของความแปรปรวนของผลต่างระหว่างครั้งที่วัด)

ความแปรปรวนของผลต่างระหว่างสอง visit ใด ๆ เท่ากันทุกคู่

LMM (แบบจำลองผสมเชิงเส้น)

Linear mixed-effects model คือ linear regression ที่มี random effects ระดับผู้ป่วย เป็นทางเลือกที่ยืดหยุ่นกว่าสำหรับ outcome แบบ continuous ที่วัดซ้ำ

random intercept (ค่าตัดแกนสุ่ม)

การเลื่อนระดับเริ่มต้นระดับผู้ป่วย ซึ่งใช้ร่วมกันในทุกค่าที่วัดของผู้ป่วยคนนั้น

GEE (สมการประมาณค่าวางนัยทั่วไป)

Generalized estimating equations คือ regression สำหรับค่าเฉลี่ยของประชากรในแต่ละ visit ที่แก้ standard error ตามความสัมพันธ์ ให้ population-averaged effect

GLMM (แบบจำลองผสมเชิงเส้นวางนัยทั่วไป)

Generalized linear mixed model คือ generalized linear model แบบ logistic, Poisson หรือแบบอื่นที่มี random effects ให้ subject-specific effect

population-averaged effect (ผลระดับประชากร)

ผลเฉลี่ยในระดับประชากร คือการเลื่อนของ outcome เฉลี่ยข้ามผู้ป่วยทั้งหมด

subject-specific effect (ผลระดับบุคคล)

ผลที่อ่านในระดับผู้ป่วย คือ trajectory ของผู้ป่วยแต่ละคนและความแตกต่างระหว่างผู้ป่วย

ordinal outcome (ผลลัพธ์เรียงอันดับ)

มากกว่าสองหมวดและมีลำดับในตัว เช่น none, mild, moderate และ severe

nominal outcome (ผลลัพธ์หลายหมวดที่ไม่มีลำดับ)

มากกว่าสองหมวดและไม่มีลำดับ เช่น A, B และ C

cumulative logit (logit สะสม)

link ของ ordinal model คือ log odds ของการอยู่ในระดับนั้นหรือต่ำกว่า คิดทีละระดับ

เอกสารอ้างอิง

1. Laird NM, Ware JH. Random-effects models for longitudinal data. Biometrics. 1982;38(4):963-974. https://doi.org/10.2307/2529876
2. Liang KY, Zeger SL. Longitudinal data analysis using generalized linear models. Biometrika. 1986;73:13-22. https://doi.org/10.1093/biomet/73.1.13
3. Zeger SL, Liang KY, Albert PS. Models for longitudinal data: a generalized estimating equation approach. Biometrics. 1988;44(4):1049-1060. https://doi.org/10.2307/2531734
4. Gueorguieva R, Krystal JH. Move over ANOVA: progress in analyzing repeated-measures data and its reflection in papers published in the Archives of General Psychiatry. Arch Gen Psychiatry. 2004;61(3):310-317. https://doi.org/10.1001/archpsyc.61.3.310
5. Hubbard AE, Ahern J, Fleischer NL, Van der Laan M, Lippman SA, Jewell N, et al. To GEE or not to GEE: comparing population average and mixed models for estimating the associations between neighborhood risk factors and health. Epidemiology. 2010;21(4):467-474. https://doi.org/10.1097/EDE.0b013e3181caeb90
6. Fitzmaurice GM, Laird NM, Ware JH. Applied longitudinal analysis. 2nd ed. Wiley; 2011. https://doi.org/10.1002/9781119513469

ประเด็นสำคัญ

• เลือกวิธีสำหรับการวัดซ้ำตามชนิดของ outcome ก่อน: continuous → RM-ANOVA หรือ LMM เมื่อต้องการความยืดหยุ่นมากกว่า; binary หรือ count → GEE สำหรับ population-averaged effect และ GLMM สำหรับ subject-specific effect
• RM-ANOVA เป็นรุ่นคลาสสิกของ repeated continuous data แต่พึ่ง sphericity และจัดการ visit ที่ขาดหายได้ไม่ยืดหยุ่นเท่า mixed model
• จำไว้: repeated continuous → RM-ANOVA / LMM; repeated categorical → GEE / GLMM แล้วค่อยเลือก link และ model ตามว่าเป็น binary, ordinal หรือ nominal
• Pain severity ที่ประเมินเป็น none, mild, moderate หรือ severe ใน 4 visits เป็น repeated ordinal outcome: ordinal GEE สำหรับผลเฉลี่ยระดับประชากร และ ordinal mixed-effects model สำหรับ trajectory และความแตกต่างระหว่างผู้ป่วย
• Ordinal repeated data ไม่ใช่ ordinary logistic regression: ordinary logistic ใช้กับ outcome แบบ binary และระดับที่มีลำดับต้องใช้ ordinal model

อ่านต่อในวิกิ: [[mixed-model-series-guide-th]] [[mixed-model-conditional-vs-marginal-covariance-th]]