Marginal Structural Models: เมื่อตัวกวนวันนี้คือผลของการรักษาเมื่อวาน

Read the English version

บทคัดย่อ

MSM + IPW (marginal structural model ที่ fit ด้วย inverse probability weighting) ช่วยให้เราประมาณผลรวมของการรักษาที่เปลี่ยนไปตามเวลา ได้โดยไม่โดน time-varying confounder หลอก ลองนึกถึงผู้ป่วยที่ได้ steroid severity วันที่ 2 กำหนดว่าจะได้ steroid ต่อไหม และยังกำหนด mortality ด้วย แต่ steroid วันที่ 1 เปลี่ยน severity นั้นมาแล้ว ordinary regression จึงติดทางตัน ถ้าไม่ adjust severity การตัดสินใจเรื่อง steroid ครั้งถัดไปจะถูก confounding ถ้า adjust ก็เท่ากับควบคุมตัวแปรที่ dose แรกเป็นคนทำให้เกิด และตัด treatment effect ทิ้งไปส่วนหนึ่ง IPW ใช้ severity เพียงเพื่อถามว่า ผู้ป่วยแต่ละคนมีโอกาสได้ treatment ที่ได้รับจริงมากแค่ไหน แล้วถ่วงน้ำหนักใหม่ให้เป็น pseudo-population ที่ severity history ไม่ได้กำหนด treatment อีกต่อไป จากนั้น MSM เปรียบเทียบ strategy คือให้ steroid ต่อตลอด เทียบกับลดหรือหยุด steroid ตลอด บทความนี้ไล่ chain นี้ทีละขั้น และแสดงว่าทำไม treatment ครั้งเดียวที่มี mediator จึงเป็นปัญหาอีกแบบที่ง่ายกว่า

---

🔍 คลิกเพื่อขยาย คลิกที่ใดก็ได้เพื่อปิด

steroid วันนี้ severity พรุ่งนี้

ในหอผู้ป่วยอายุรกรรม ผู้ป่วยที่เข้ามาด้วยโรคหนักได้รับ steroid ตั้งแต่วันแรก ทุกวันทีมจะดูว่าผู้ป่วยแต่ละคนป่วยหนักแค่ไหน แล้วตัดสินใจใหม่ว่าจะให้ steroid ต่อ หรือลด/หยุด research fellow คนหนึ่งอยากใช้เวชระเบียนของหอผู้ป่วยตอบคำถามทางคลินิกตรง ๆ ว่า ให้ steroid ต่อเนื่อง เทียบกับลด/หยุด steroid ทำให้ mortality ต่างกันไหม

ในเวชระเบียนมีครบว่าแต่ละวันให้อะไร ผู้ป่วยแต่ละคนมี severity แค่ไหนในแต่ละวัน และใครเสียชีวิต ความยากอยู่ที่ข้อเท็จจริงเดียว severity ที่ใช้ตัดสินใจเรื่อง steroid ในแต่ละวัน ถูก steroid ของเมื่อวานเปลี่ยนไปแล้ว ข้อเท็จจริงนี้กำหนดว่าต้องวิเคราะห์อย่างไร

ตัวอย่าง: ให้ steroid ต่อเนื่อง หรือลด/หยุด steroid

การศึกษานี้ถามว่า ให้ steroid ต่อเนื่อง vs ลด/หยุด steroid มีผลต่อ mortality ไหม แค่สองจุดเวลาก็พอให้เห็นปัญหาทั้งหมด

วันแรก ผู้ป่วยได้หรือไม่ได้ steroid:

$$A_0 = \text{steroid on day 1}$$

วันถัดมา ทีมบันทึกว่าผู้ป่วยป่วยหนักแค่ไหน:

$$L_1 = \text{severity on day 2}$$

จากนั้นคือการตัดสินใจเรื่อง steroid ครั้งถัดไป $A_1$ (ให้ต่อ หรือลด/หยุด) และสุดท้ายคือ outcome $Y$ คือการเสียชีวิต ตัวอักษร $A$ หมายถึงการตัดสินใจรักษา $L$ หมายถึง covariate ที่วัดระหว่างทาง และตัวห้อยบอกว่าเป็นของจุดเวลาไหน

severity วันนี้ทำ 2 อย่าง

severity วันที่ 2 ทำสองอย่างพร้อมกัน อย่างแรก

$$L_1 \rightarrow A_1$$

คือ severity กำหนดว่า พรุ่งนี้จะได้ steroid ต่อไหม ผู้ป่วยที่ยังป่วยหนักมีแนวโน้มได้ steroid ต่อมากกว่า อย่างที่สอง

$$L_1 \rightarrow Y$$

คือ severity ก็กำหนด mortality ผู้ป่วยที่ป่วยหนักกว่ามีโอกาสเสียชีวิตมากกว่า ไม่ว่า steroid จะทำอะไร

ถ้ามีแค่นี้ ก็เป็น confounding ธรรมดาของการตัดสินใจครั้งถัดไป severity เป็นสาเหตุร่วมของ $A_1$ และ $Y$ และเราก็แค่ adjust มัน

ปัญหา: steroid เมื่อวานเปลี่ยน severity วันนี้ไปแล้ว

แต่ปัญหาคือ severity วันที่ 2 ไม่ได้เกิดขึ้นเอง steroid ที่ให้ในวันที่ 1 เปลี่ยนมันมาแล้ว:

$$A_0 \rightarrow L_1$$

เอาลูกศรมาต่อกัน ดังนั้นโครงสร้างคือ

$$A_0 \rightarrow L_1 \rightarrow A_1$$

และ

$$L_1 \rightarrow Y$$

severity วันที่ 2 จึงเป็นทั้งผลของ steroid ครั้งก่อน และเหตุผลของ steroid ครั้งถัดไป ตัวแปรแบบนี้คือ time-varying confounder ที่ถูก prior treatment เปลี่ยน (time-varying confounder affected by prior treatment) มัน confound การตัดสินใจครั้งหลัง และผลส่วนหนึ่งของ treatment ครั้งก่อนก็วิ่งผ่านมัน [1, 2]

แผนภาพด้านล่างวาดภาพเต็ม โดยเพิ่ม $L_0$ คือสภาพของผู้ป่วยก่อน dose แรก $L_0$ เป็น baseline confounder ธรรมดาของการตัดสินใจเรื่อง steroid ทั้งสองครั้งและของการเสียชีวิต ไม่มีอะไรก่อนหน้ามาเปลี่ยนมัน จึงไม่สร้างปัญหาพิเศษ ปัญหาทั้งหมดอยู่ที่ $L_1$

⤢ คลิกเพื่อขยาย

แล้วมัน “ช่วยอะไร”? strategy หนึ่งตลอดเวลา เทียบกับอีก strategy

สิ่งที่การศึกษาอยากรู้จริง ๆ คือการเปรียบเทียบ treatment strategy ทั้งชุด:

ถ้าคนไข้ทั้งหมดได้รับ treatment strategy แบบ A ตลอดเวลา เทียบกับ strategy แบบ B ตลอดเวลา outcome จะต่างกันเท่าไร?

treatment strategy (หรือ regime) คือกฎที่กำหนด treatment ในทุกจุดตัดสินใจ ในที่นี้ strategy A คือ "ให้ steroid ต่อในทุกการตัดสินใจ" และ strategy B คือ "ลดหรือหยุด steroid ในทุกการตัดสินใจ" คำตอบคือผลต่างของ mortality ระหว่างโลกสมมติสองโลก โลกหนึ่งทุกคนทำตาม A อีกโลกหนึ่งทุกคนทำตาม B นี่คือการเปรียบเทียบที่ randomised trial ของสอง strategy นี้จะทำ

ทำไม ordinary regression ถึงติดทางตัน

สมมติว่าการวิเคราะห์คือ ordinary regression ของการเสียชีวิตบนการตัดสินใจเรื่อง steroid และเรื่องเดียวที่ต้องเลือกคือจะทำอะไรกับ severity วันที่ 2 ทั้งสองทางล้มเหลว

• ไม่ adjust $L_1$ → treatment รอบหลัง $A_1$ ถูก confounding ผู้ป่วยที่ยังป่วยหนักในวันที่ 2 คือกลุ่มที่มีแนวโน้มได้ steroid ต่อ และก็มีแนวโน้มเสียชีวิตมากกว่าด้วย steroid จึงรับความเสี่ยงของพวกเขามา
• adjust $L_1$ ตรง ๆ → เราไปควบคุมตัวแปรที่ treatment รอบแรก $A_0$ เป็นคนทำให้เกิดขึ้นเอง จึงอาจตัดส่วนหนึ่งของ treatment effect ทิ้งไป ถ้า steroid วันที่ 1 ออกฤทธิ์ส่วนหนึ่งด้วยการทำให้ผู้ป่วยป่วยน้อยลงในวันที่ 2 การตรึง severity วันที่ 2 ไว้ก็ตัดส่วนนั้นทิ้งพอดี

ไม่มีการเลือก covariate แบบไหนใน outcome regression ตัวเดียวที่แก้ปัญหาแรกได้โดยไม่ก่อปัญหาที่สอง [1, 3] เราต้องใช้ severity แต่ไม่ใช่ด้วยการตรึงมันไว้

IPW ช่วยตรงไหน: คนนี้มีโอกาสได้ treatment ที่ได้รับจริงมากแค่ไหน?

นี่คือจุดที่ IPW ช่วย inverse probability weighting ไม่ได้เอา severity ใส่ใน outcome model แต่เอา $L_1$ ไปทำอีกงานหนึ่ง คือตอบคำถามเดียวกันกับผู้ป่วยทุกคน:

“ด้วย severity แบบนี้ คนนี้มีโอกาสได้ treatment ที่ได้รับจริงมากแค่ไหน?”

ผู้ป่วยที่ป่วยหนักมากและได้ steroid ต่อ ได้สิ่งที่ผู้ป่วยหนักส่วนใหญ่ได้ treatment นั้นมีโอกาสเกิดสูง น้ำหนักของผู้ป่วยคนนี้จึงไม่มาก ส่วนผู้ป่วยหนักมากที่ถูกลดหรือหยุด steroid คือกรณีที่ไม่ปกติสำหรับ severity ระดับนั้น ผู้ป่วยแบบนี้มีน้อย แต่ละคนจึงได้น้ำหนักมาก และเป็นตัวแทนของผู้ป่วยที่คล้ายกันซึ่งไปอีกทาง

น้ำหนักคือหนึ่งส่วนความน่าจะเป็นของ treatment ที่ได้รับ เมื่อมีการตัดสินใจสองครั้ง ก็เอาความน่าจะเป็นทั้งสองมาคูณกัน ผู้ป่วยแต่ละคนจึงถูกถ่วงน้ำหนักตาม treatment history ทั้งหมด [4]:

$$w = \frac{1}{P(A_0 = a_0 \mid L_0)} \times \frac{1}{P(A_1 = a_1 \mid L_0, A_0, L_1)}$$

ในที่นี้ $a_0$ และ $a_1$ คือ treatment ที่ผู้ป่วยได้รับจริง การให้น้ำหนักผู้ป่วยทุกคนใหม่แบบนี้สร้าง pseudo-population (ประชากรเสมือน) คือ cohort ฉบับถ่วงน้ำหนัก ที่ treatment assignment ไม่ถูก severity history กำหนดมากเหมือนข้อมูลดิบ ผู้ป่วยที่ป่วยหนักและป่วยน้อยกระจายไปทั้งกลุ่มที่ได้ steroid ต่อและกลุ่มที่ลด/หยุด ราวกับว่า severity ไม่ได้เป็นคนเลือกว่าใครได้อะไร

เพราะ severity ถูกใช้แค่สร้างน้ำหนัก ไม่เคยถูกตรึงไว้ใน outcome model ส่วนของ steroid effect ที่ออกฤทธิ์ผ่าน severity จึงยังอยู่ครบ น้ำหนักทำให้สมดุลได้เฉพาะ severity ที่วัดไว้และใส่ใน weight model ปัจจัยที่ขับการตัดสินใจเรื่อง steroid แต่ไม่มีใครบันทึกไว้จะไม่ถูกขจัด การถ่วงน้ำหนักแบบนี้ในรูปจุดเวลาเดียวอธิบายไว้ทีละขั้นใน IPTW: สร้างการเปรียบเทียบขึ้นใหม่ให้ใกล้เคียงกับที่การทดลองแบบสุ่มจะให้

แล้ว MSM ก็ตอบคำถามเรื่อง strategy

pseudo-population ยังไม่ใช่คำตอบ มันคือพื้นที่ที่ใช้คำนวณคำตอบ marginal structural model (MSM) คือ model ของ outcome ที่ผู้ป่วยจะมีภายใต้แต่ละ treatment strategy ที่เรียกว่า structural เพราะมันอธิบาย outcome แบบ "ถ้าได้รับแบบนั้นจะเป็นอย่างไร" (potential outcome) ไม่ใช่แค่ความสัมพันธ์ที่เห็นในข้อมูล และที่เรียกว่า marginal เพราะมันเฉลี่ยข้าม severity แทนที่จะตรึง severity ไว้ [2]

เมื่อ fit ใน weighted population นี้ MSM ตอบว่า:

“โดยเฉลี่ย ถ้าทุกคนได้รับ treatment strategy A เทียบกับ B ผลต่างเป็นเท่าไร?”

ในตัวอย่าง steroid นั่นคือผลต่างของ mortality ระหว่างให้ steroid ต่อตลอด กับลดหรือหยุด steroid ตลอด ในทางปฏิบัติ MSM คือ weighted regression ของการเสียชีวิตบนการตัดสินใจเรื่อง steroid ที่ผู้ป่วยแต่ละคนได้รับ โดยใช้น้ำหนักจากขั้น IPW ความเสี่ยงภายใต้ strategy A และ strategy B รวมถึงผลต่างของทั้งสอง อ่านได้จาก model นั้น

จำเป็น flow เดียว

ทุกขั้นข้างบนตามมาจากขั้นก่อนหน้า อ่าน chain จากบนลงล่าง:

$$\text{Severity affects future treatment + outcome}$$

แต่ severity ก็ถูก prior treatment เปลี่ยน

$$\Downarrow$$

ordinary adjustment ลำบาก

$$\Downarrow$$

IPW = ทำ treatment groups ให้ comparable

$$\Downarrow$$

MSM = estimate causal effect ของ treatment strategy

สองวิธีแบ่งงานกัน IPW ซ่อมการเปรียบเทียบ ส่วน MSM อ่าน strategy effect จากการเปรียบเทียบที่ซ่อมแล้ว

แค่ mediation ธรรมดา หรือเป็นงานของ MSM + IPW?

ไม่ใช่ทุกตัวแปรที่อยู่ระหว่าง treatment กับ outcome จะต้องใช้ MSM + IPW ถ้าเป็นแค่

$$A \rightarrow X \rightarrow Y$$

มี treatment แค่ครั้งเดียว $X$ คือ mediator (ตัวแปรสื่อกลาง) คือตัวแปรบนเส้นทางที่ treatment ออกฤทธิ์ผ่าน นั่นเป็น mediation ธรรมดา ยังไม่ใช่เหตุผลหลักสำหรับ MSM + IPW เมื่อมี treatment ครั้งเดียวและไม่มีการตัดสินใจครั้งหลัง ก็ไม่มี treatment ครั้งถัดไปให้ $X$ ไป confound

ภาพเปลี่ยนไปเมื่อ treatment ถูกให้ซ้ำ และ $X$ ป้อนเข้าการตัดสินใจครั้งถัดไป:

$$A_0 \rightarrow X_1 \rightarrow A_1$$

พร้อม

$$X_1 \rightarrow Y$$

ตรงนี้แหละที่ MSM + IPW มีประโยชน์ เพราะ $X_1$ เป็น ผลของยาเก่า แต่เป็น confounder ของยาใหม่ $X_1$ เล่นบทเดียวกับ severity วันที่ 2 หรือ $L_1$ ในตัวอย่าง steroid ตรรกะเรื่องบทบาทของ confounder, mediator และ comparability แยกสองบทบาทนี้ออกจากกัน [3] สำหรับ $A_0$ นั้น $X_1$ เป็น mediator ที่ห้ามตรึงไว้ สำหรับ $A_1$ มันเป็น confounder ที่ต้องจัดการ การถ่วงน้ำหนักจัดการทั้งสองอย่างได้พร้อมกัน

treatment ครั้งเดียว หรือ treatment ซ้ำ

ความเข้าใจผิดที่พบบ่อยและวิธีแก้

• "severity วันที่ 2 เป็น confounder ก็ adjust ไปเลย"

  มันเป็น confounder เฉพาะสำหรับการตัดสินใจเรื่อง steroid ครั้งถัดไป สำหรับ steroid วันที่ 1 มันอยู่บนเส้นทางไปสู่การเสียชีวิต การตรึงมันไว้จึงตัดผลส่วนนั้นทิ้ง

  วิธีแก้: ระบุ dose ก่อนระบุบทบาท และใช้ severity สร้างน้ำหนัก ไม่ใช่ใส่เป็น covariate ใน outcome model

• "ไม่ใส่ severity เลย การวิเคราะห์จะสะอาดกว่า"

  ไม่ใส่ก็เท่ากับปล่อยให้การตัดสินใจเรื่อง steroid ครั้งถัดไปถูก confounding ผู้ป่วยที่ป่วยหนักกว่าได้ steroid ต่อ และก็เสียชีวิตบ่อยกว่า steroid จึงแบกความเสี่ยงของพวกเขาไว้

  วิธีแก้: ต้องใช้ severity แต่ไม่ตรึงมันไว้ IPW ใช้มันถามว่า treatment ที่ผู้ป่วยแต่ละคนได้รับมีโอกาสเกิดมากแค่ไหน

• "ตัวแปรใดก็ตามที่อยู่ระหว่าง treatment กับ outcome ต้องใช้ MSM"

  ถ้ามี treatment ครั้งเดียว $A \rightarrow X \rightarrow Y$ คือ mediation ธรรมดา

  วิธีแก้: ใช้ MSM + IPW เมื่อ treatment เกิดซ้ำ และตัวแปรที่ใช้ตัดสิน treatment ครั้งต่อไปถูก treatment ครั้งก่อนเปลี่ยนไปแล้ว

อภิธานศัพท์

time-varying confounder (ตัวกวนที่เปลี่ยนตามเวลา)

ตัวแปรที่วัดระหว่างติดตามผู้ป่วย เช่น severity วันที่ 2 ซึ่งมีผลต่อ treatment ครั้งหลังและต่อ outcome และอาจถูก treatment ก่อนหน้าเปลี่ยนไปแล้ว

treatment strategy

กฎที่กำหนด treatment ในทุกจุดตัดสินใจ เช่น ให้ steroid ต่อในทุกการตัดสินใจ เรียกอีกชื่อว่า regime

inverse probability weighting

การถ่วงน้ำหนักผู้ป่วยแต่ละคนด้วยหนึ่งส่วนความน่าจะเป็นของ treatment ที่ได้รับจริง เมื่อกำหนด history ที่วัดไว้ แล้วคูณกันข้ามการตัดสินใจทุกครั้ง

pseudo-population (ประชากรเสมือน (pseudo-population))

ประชากรฉบับถ่วงน้ำหนัก ที่ treatment assignment ไม่ขึ้นกับ severity history ที่วัดไว้อีกต่อไป

marginal structural model (แบบจำลองโครงสร้างระดับประชากร (marginal structural model, MSM))

model ของ outcome ภายใต้แต่ละ treatment strategy ที่เฉลี่ยข้าม time-varying confounder แทนการตรึงไว้ และ fit ใน weighted population

potential outcome (ผลลัพธ์ที่อาจเกิดขึ้น (potential outcome))

outcome ที่ผู้ป่วยจะมีภายใต้ treatment strategy หนึ่ง สังเกตได้เฉพาะของ strategy ที่ผู้ป่วยทำตามจริง

mediator (ตัวแปรสื่อกลาง (mediator))

ตัวแปรบนเส้นทางเชิงเหตุผลจาก treatment ไปสู่ outcome ที่ผลส่วนหนึ่งวิ่งผ่าน

เอกสารอ้างอิง

1. Daniel RM, Cousens SN, De Stavola BL, Kenward MG, Sterne JAC. Methods for dealing with time-dependent confounding. Stat Med. 2013;32(9):1584-1618. doi:10.1002/sim.5686 https://doi.org/10.1002/sim.5686
2. Robins JM, Hernán MA, Brumback B. Marginal structural models and causal inference in epidemiology. Epidemiology. 2000;11(5):550-560. doi:10.1097/00001648-200009000-00011 https://doi.org/10.1097/00001648-200009000-00011
3. Hernán MA, Robins JM. Causal inference: what if [Internet]. Boca Raton: Chapman & Hall/CRC; 2020. https://miguelhernan.org/whatifbook
4. Cole SR, Hernán MA. Constructing inverse probability weights for marginal structural models. Am J Epidemiol. 2008;168(6):656-664. doi:10.1093/aje/kwn164 https://doi.org/10.1093/aje/kwn164

ประเด็นสำคัญ

• MSM + IPW ประมาณผลรวมของ treatment ที่เปลี่ยนไปตามเวลา ได้โดยไม่โดน time-varying confounder หลอก
• severity วันที่ 2 ถูก steroid วันที่ 1 เปลี่ยน และขับทั้ง steroid ครั้งถัดไปและการเสียชีวิต ไม่ adjust ก็ทำให้การตัดสินใจครั้งถัดไปถูก confounding adjust ก็ตัด treatment effect ทิ้งไปส่วนหนึ่ง
• IPW ถามว่าผู้ป่วยแต่ละคนมีโอกาสได้ treatment ที่ได้รับจริงมากแค่ไหนเมื่อดูจาก severity แล้วถ่วงน้ำหนักใหม่ให้เป็น pseudo-population ที่ severity ไม่ได้กำหนด treatment อีกต่อไป
• MSM ที่ fit ใน weighted population นั้นตอบคำถามเรื่อง strategy คือผลต่างเฉลี่ยถ้าทุกคนทำตาม strategy A ตลอด เทียบกับ strategy B ตลอด
• treatment ครั้งเดียวที่มี mediator คือ mediation ธรรมดา MSM + IPW คุ้มค่าเมื่อตัวแปรเป็นผลของยาเก่าและเป็น confounder ของยาใหม่

อ่านต่อในวิกิ: [[inverse-probability-weighting-treatment-censoring-selection-th]] [[extreme-propensity-weights-stabilization-truncation-trimming-th]]