Cause-Specific Cox หรือ Fine-Gray: ฮาซาร์ดสองแบบ สำหรับสองคำถามที่ต่างกัน

Read the English version

บทคัดย่อ

เมื่อผู้ป่วยอาจเสียชีวิตก่อนเกิดเหตุการณ์ที่สนใจ การรักษาหนึ่งอย่างจะมี hazard ratio สองแบบที่ตอบคนละคำถาม cause-specific hazard ratio (csHR) ถามว่า recurrence เกิดเร็วแค่ไหนในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตและยังไม่เกิด recurrence csHR 0.70 หมายถึง cause-specific hazard ของ recurrence ต่ำกว่าประมาณ 30% ไม่ใช่โอกาสเกิด recurrence ต่ำกว่า 30% แบบจำลอง Fine-Gray สร้างแบบจำลองของ subdistribution hazard ซึ่ง risk set ยังเก็บผู้ป่วยที่เสียชีวิตไว้ อัตราส่วนของมัน (sHR) จึงผูกกับ cumulative incidence function (CIF) แต่ไม่ใช่ biological hazard ratio ตามปกติ เนื่องจาก CIF ของ recurrence ขึ้นกับทั้ง hazard ของ recurrence และ hazard ของการเสียชีวิต csHR ลำพังจึงบอกไม่ได้ว่าผู้ป่วยกี่คนจะเกิด recurrence CIF เป็นปริมาณ (quantity) ส่วน Fine-Gray เป็น regression model sHR 0.70 หมายถึง subdistribution hazard ที่ต่ำกว่า ไม่ใช่ความเสี่ยง อัตราการเสียชีวิต หรือ cause-specific hazard ที่ต่ำกว่า 30% และไม่ใช่ odds ratio บทความนี้แสดงวิธีเลือกระหว่างสองแบบจำลองตามคำถามที่ถาม และอธิบายว่าทำไมจึงไม่ควรแปลง sHR เป็นเปอร์เซ็นต์การลดความเสี่ยงโดยอัตโนมัติ

---

🔍 คลิกเพื่อขยาย คลิกที่ใดก็ได้เพื่อปิด

ผู้ป่วยหลังผ่าตัดมะเร็งเดินไปได้สองทาง

ทีมมะเร็งวิทยาติดตามผู้ป่วยหลังผ่าตัดมะเร็ง ผู้ป่วยทุกคนเริ่มต้นในสถานะเดียวกัน คือยังมีชีวิตและยังไม่มีการกลับเป็นซ้ำ (recurrence) จากจุดนั้น สิ่งที่เกิดก่อนมีได้สองอย่าง คือ recurrence หรือการเสียชีวิตก่อน recurrence

ผู้ป่วยที่เสียชีวิตก่อน recurrence จะไม่มีวันเกิด recurrence ภายหลังได้อีก ความน่าจะเป็นของ recurrence ในอนาคตเท่ากับ 0 นี่คือเหตุผลที่การเสียชีวิตเป็น competing risk ของ recurrence คือเหตุการณ์ที่เมื่อเกิดแล้วจะปิดประตูไม่ให้เหตุการณ์ที่สนใจเกิดได้อีก การเสียชีวิตจึงไม่ใช่การ censor ตามปกติ เพราะผู้ป่วยที่ถูก censor ยังอาจเกิด recurrence ที่เราแค่มองไม่เห็น ส่วนผู้ป่วยที่เสียชีวิตแล้วเกิด recurrence ไม่ได้อีก

การรักษาใหม่ของทีมทำให้ recurrence เกิดช้าลงในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตและยังไม่เกิด recurrence แต่ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาเสียชีวิตก่อน recurrence มากขึ้น ทีมอยากรู้ว่าการรักษาเปลี่ยนอัตราการเกิด recurrence อย่างไร และผู้ป่วยกี่คนจะเกิด recurrence จริง ทั้งสองเป็นคนละคำถาม และต้องใช้ hazard ratio คนละแบบ

ทั้งหมดนี้อยู่ในโลกของเหตุการณ์แรกและ competing risk (first-event, competing-risk world) ผู้ป่วยแต่ละคนมีเหตุการณ์แรกได้หนึ่งอย่าง คือ recurrence หรือการเสียชีวิต เครื่องมือในโลกนี้คือเส้น Kaplan-Meier, cumulative incidence function, cause-specific Cox และ Fine-Gray ส่วนการนอนโรงพยาบาลซ้ำหลายครั้งในผู้ป่วยคนเดิมอยู่ในอีกโลกหนึ่ง คือโลกของเหตุการณ์ซ้ำ (recurrent-event world) ของแบบจำลอง Andersen-Gill ซึ่งอยู่ในตอนที่ 6 เหตุการณ์ซ้ำ: นับการนอนโรงพยาบาลทุกครั้งโดยไม่แสร้งว่าแต่ละครั้งเป็นอิสระต่อกัน การแยกสองโลกนี้ออกจากกันคือสิ่งแรกที่ต้องทำ

เหตุการณ์ชนิดเดียว: 1 ลบ Kaplan-Meier คือความเสี่ยง

เริ่มจากกรณีง่ายที่สุด คือการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ (death from any cause) กรณีนี้ไม่มี competing event เพราะการเสียชีวิตทุกแบบนับเป็นเหตุการณ์เดียวกัน ค่าประมาณ Kaplan-Meier (เส้นขั้นบันไดที่ใช้กันทั่วไปเพื่อประมาณโอกาสที่จะยังปลอดเหตุการณ์) ให้ $S(t) = P(T > t)$ คือโอกาสที่ยังไม่เกิดเหตุการณ์ ณ เวลา $t$

ถ้า $S(5) = 0.80$ แปลว่า 80% ของผู้ป่วยยังไม่เกิดเหตุการณ์ ณ 5 ปี ดังนั้น $1 - S(5) = 0.20$ คือ 20% เกิดเหตุการณ์แล้ว เมื่อมีเหตุการณ์เพียงชนิดเดียว 1 ลบ Kaplan-Meier คือ cumulative probability ของเหตุการณ์ และใช้ได้ดี

ทีนี้ให้เหตุการณ์ที่สนใจคือ recurrence ($R$) และผู้ป่วยอาจเสียชีวิตก่อน recurrence ($D$) ได้ด้วย ประชากร ณ เวลา $t$ จะแบ่งเป็นสามส่วนที่รวมกันได้ 1

$$1 = S(t) + \mathrm{CIF}_R(t) + \mathrm{CIF}_D(t)$$

โดย $S(t)$ คือสัดส่วนที่ยังมีชีวิตและยังไม่เกิด recurrence, $\mathrm{CIF}_R(t)$ คือสัดส่วนที่เหตุการณ์แรกเป็น recurrence และ $\mathrm{CIF}_D(t)$ คือสัดส่วนที่เสียชีวิตก่อน

ตัวอย่างคำนวณด้วยมือ: ผู้ป่วย 100 คนที่ 5 ปี

สมมติติดตามผู้ป่วย 100 คนเป็นเวลา 5 ปีหลังผ่าตัดมะเร็ง และทุกคนยังอยู่ในการติดตามจนครบ 5 ปี

1. นับผลลัพธ์ทั้งสามแบบ

   \[ 50 + 20 + 30 = 100 \]

   ผู้ป่วย 50 คนยังมีชีวิตและยังไม่เกิด recurrence, 20 คนเกิด recurrence และ 30 คนเสียชีวิตก่อน recurrence

2. เขียนเป็นสัดส่วน

   \[ 1 = S(5) + \mathrm{CIF}_R(5) + \mathrm{CIF}_D(5) = 0.50 + 0.20 + 0.30 \]

   ผู้ป่วยทุกคนอยู่ในกลุ่มใดกลุ่มหนึ่งเพียงกลุ่มเดียว สัดส่วนทั้งสามจึงรวมกันได้ 1

3. 1 ลบ event-free survival

   \[ 1 - S(5) = 0.50 \]

   ค่านี้คือความน่าจะเป็นของ recurrence หรือการเสียชีวิต (recurrence OR death) ภายใน 5 ปี ไม่ใช่ความน่าจะเป็นของ recurrence อย่างเดียว

4. Cumulative incidence ของ recurrence

   \[ \mathrm{CIF}_R(5) = 0.20 \]

   จากผู้ป่วยทั้งหมดตอนเริ่มต้น 20% เกิด recurrence ภายใน 5 ปี โดยคำนึงถึงผู้ที่เสียชีวิตก่อน recurrence แล้ว

ผลลัพธ์: ความเสี่ยงของ recurrence ในโลกจริงภายใน 5 ปีคือ 0.20 ส่วนค่า 0.50 จาก 1 ลบ event-free survival นับทั้ง recurrence และการเสียชีวิต มีเพียง cumulative incidence ที่แยกค่านี้ออกเป็นสองสาเหตุ

CIF: ผู้ป่วยเกิด recurrence จริงกี่คน

Cumulative incidence function (CIF) ตอบคำถามนี้

$$\mathrm{CIF}_R(t) = P(\text{recurrence by } t \text{, before a competing death})$$

$\mathrm{CIF}_R(5) = 0.20$ อ่านได้ตรง ๆ ว่า จากผู้ป่วยทั้งหมดตอนเริ่มต้น 20% เกิด recurrence ภายใน 5 ปี โดยคำนึงว่าบางคนเสียชีวิตก่อน recurrence นี่คือ absolute probability ในโลกจริง ค่านี้ขึ้นกับ cause-specific hazard ทุกตัว ไม่ใช่ hazard ของ recurrence อย่างเดียว [1]

เมื่อมี competing risk ตัวประมาณ CIF แบบ nonparametric มาตรฐานคือ Aalen-Johansen estimator ซึ่งถือว่าการเสียชีวิตคือจุดสิ้นสุดของโอกาสเกิด recurrence ส่วน 1 ลบ Kaplan-Meier แบบ naive ที่ censor การเสียชีวิต จะถือว่าการเสียชีวิตเหมือน recurrence ที่แค่มองไม่เห็น ความจริงคือ recurrence เป็นไปไม่ได้แล้ว ดังนั้นเมื่อมี competing risk $1 - \mathrm{KM}_R \ne \mathrm{CIF}_R$ และค่า naive มักประเมินความเสี่ยงสูงเกินจริง

ตอนที่ 4 ทำไม 1 ลบ Kaplan-Meier จึงประเมินความเสี่ยงสูงเกินจริงเมื่อผู้ป่วยอาจเสียชีวิตไปก่อน คำนวณตัวเลขชุดนั้นด้วยมือทีละขั้น

Cause-specific Cox: เกิดเร็วแค่ไหน ในผู้ป่วยที่ยังปลอดเหตุการณ์ตอนนี้

CIF ถามว่าผู้ป่วยกี่คนเกิด recurrence แต่บางครั้งสิ่งที่สนใจหลักไม่ใช่ความน่าจะเป็น คำถามกลับเป็นว่า ในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตและยังไม่เกิด recurrence ตอนนี้ การรักษาเปลี่ยนอัตราการเกิด recurrence ไปเท่าใด

นั่นคือ cause-specific hazard ของ recurrence, $\lambda_R(t)$ Hazard คืออัตราการเกิดเหตุการณ์ ณ ขณะหนึ่ง (instantaneous rate) ในผู้ป่วยที่ยังเสี่ยงอยู่ ณ เวลา $t$ ไม่ใช่ความน่าจะเป็นที่ผู้ป่วยทั้งหมดจะเกิด recurrence ภายใน 5 ปี

Cause-specific Cox model เชื่อม hazard นี้กับตัวแปรร่วม $X$ เช่นการรักษา

$$\lambda_R(t \mid X) = \lambda_{R0}(t)\,e^{\beta X}$$

โดย $\lambda_{R0}(t)$ คือ baseline hazard ซึ่งไม่กำหนดรูปร่าง และอัตราส่วนระหว่างกลุ่ม $e^{\beta}$ ถูกสมมติว่าคงที่ตลอดเวลา (proportional hazards assumption) อัตราส่วนนั้นคือ cause-specific hazard ratio (csHR) ซึ่งเป็นผลต่ออัตราการเกิด recurrence ในผู้ป่วยที่ยังปลอดเหตุการณ์ [2]

Cause-specific Cox จัดการกับการเสียชีวิตอย่างไร

เมื่อ recurrence เป็นเหตุการณ์ที่สนใจ recurrence คือ event ส่วนการเสียชีวิตก่อน recurrence จะเอาผู้ป่วยออกจาก risk set ของ recurrence (กลุ่มผู้ป่วยที่นับว่ายังเสี่ยงอยู่) ณ เวลาที่เสียชีวิต ตอน fit แบบจำลอง Cox จึง code การเสียชีวิตนั้นเหมือนการ censor ณ เวลานั้น

แต่ระวัง: วิธีนี้ถูกต้องสำหรับการประมาณ cause-specific hazard ไม่ได้แปลว่าเราเอา 1 ลบ Kaplan-Meier ที่ censor การเสียชีวิต มาเรียกว่าความน่าจะเป็นของ recurrence ได้ นี่คือจุดที่ผู้อ่านถูกหลอกบ่อยที่สุด

อ่านค่า csHR 0.70

สมมติ cause-specific Cox model สำหรับ recurrence ให้ csHR 0.70 สำหรับกลุ่มรักษาเทียบกับกลุ่มควบคุม

หมายความว่า ณ เวลาใดเวลาหนึ่ง ในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตและยังไม่เกิด recurrence กลุ่มรักษามี cause-specific hazard ของ recurrence ต่ำกว่ากลุ่มควบคุมประมาณ 30% การอ่านแบบนี้อาศัย proportional hazards assumption

ไม่ได้หมายความว่าการรักษาลดความน่าจะเป็นของ recurrence ลง 30% เพราะความน่าจะเป็นจริงของ recurrence ยังขึ้นกับการเสียชีวิตด้วย

ทำไมจึงมี Fine-Gray

ทีนี้สมมติว่าคำถามทางคลินิกไม่ใช่ว่า recurrence เกิดเร็วแค่ไหนในผู้ป่วยที่ยังเสี่ยงอยู่ แต่เป็นว่า การรักษาสัมพันธ์กับความน่าจะเป็นที่ผู้ป่วยจะเกิด recurrence ในโลกจริงอย่างไร เมื่อมีการเสียชีวิตแข่งขันอยู่ นั่นคือโลกของ Fine-Gray model

Fine-Gray ไม่ได้สร้างแบบจำลองของ cause-specific hazard ตามปกติ แต่สร้างแบบจำลองของ subdistribution hazard ซึ่งผูกกับ CIF โดยตรงกว่า ผลลัพธ์คือ subdistribution hazard ratio (sHR) แบบจำลองนี้ออกแบบมาเพื่อศึกษาว่าตัวแปรร่วมสัมพันธ์กับ cumulative incidence อย่างไรเมื่อมี competing risk [3]

ผลลัพธ์ทั่วไปคือ sHR 0.70 สำหรับกลุ่มรักษาเทียบกับกลุ่มควบคุม การอ่านค่านี้โดยตรงแคบมาก

สิ่งแปลกที่ Fine-Gray ทำ

ใน cause-specific Cox ผู้ป่วยที่เสียชีวิตจะออกจาก risk set ของ recurrence ซึ่งสมเหตุสมผล เพราะผู้ป่วยรายนั้นเกิด recurrence ไม่ได้อีกแล้ว

Fine-Gray สร้าง risk set พิเศษทางคณิตศาสตร์ที่ยังเก็บผู้ป่วยที่เกิด competing event ไว้ เพื่อให้ subdistribution hazard เชื่อมกับ CIF ได้ [4] นี่คือเหตุผลที่แบบจำลองนี้ทำให้ผู้อ่านจำนวนมากงง

ดังนั้นอย่าอ่าน sHR ของ Fine-Gray แบบเดียวกับ hazard ratio ทั่วไป ตัวอย่างเล็ก ๆ ด้านล่างวาง risk set ทั้งสองแบบไว้ข้างกัน

ตัวอย่างคำนวณด้วยมือ: risk set สองแบบที่เดือนที่ 6

ผู้ป่วยสมมติสิบสองคนถูกติดตามหา recurrence หลังผ่าตัดมะเร็ง และการเสียชีวิตก่อน recurrence คือ competing event การติดตามของผู้ป่วย นับเป็นเดือนหลังผ่าตัด เป็นดังนี้

• เสียชีวิตที่เดือน 2, 5 และ 9
• เกิด recurrence ที่เดือน 3, 6, 7 และ 10
• ถูก censor ที่เดือน 4, 8, 11, 12 และ 12

มี recurrence เกิดที่เดือนที่ 6 จึงสร้าง risk set ทั้งสองแบบ ณ เวลานั้น

1. Cause-specific risk set

   \[ n_{\mathrm{cs}}(6) = 8 \]

   ผู้ป่วยแปดคนยังมีชีวิต ยังไม่เกิด recurrence และยังอยู่ในการติดตามก่อนเดือนที่ 6 เล็กน้อย ผู้ที่เสียชีวิตที่เดือน 2 และ 5 ออกจาก risk set นี้ไปแล้ว

2. Fine-Gray risk set

   \[ n_{\mathrm{sd}}(6) = 8 + 2 = 10 \]

   ผู้ป่วยสองคนที่เสียชีวิตที่เดือน 2 และ 5 ยังถูกเก็บไว้ ทั้งที่จะไม่มีวันเกิด recurrence ส่วนผู้ป่วยที่ถูก censor ที่เดือน 4 และผู้ที่เกิด recurrence ที่เดือน 3 ไม่อยู่ในชุดใดเลย

3. Cause-specific hazard ที่เดือนที่ 6

   \[ \hat\lambda_R(6) = \frac{1}{8} = 0.125 \]

   recurrence หนึ่งครั้ง หารด้วยผู้ป่วย 8 คนที่ยังเกิด recurrence ได้ เครื่องหมายหมวก (hat) แสดงค่าประมาณจากข้อมูล

4. Subdistribution hazard ที่เดือนที่ 6

   \[ \hat h_R(6) = \frac{1}{10} = 0.10 \]

   recurrence ครั้งเดียวกัน หารด้วย Fine-Gray risk set ที่ใหญ่กว่า

ผลลัพธ์: recurrence หนึ่งครั้ง ตัวหารสองแบบ คือ 8 ใน cause-specific risk set และ 10 ใน Fine-Gray risk set ตัวประมาณ Fine-Gray จริงไม่ได้นับผู้ที่เสียชีวิตที่ถูกเก็บไว้เต็มคน แต่ถ่วงน้ำหนักลงตามโอกาสที่ผู้ป่วยคนนั้นจะยังอยู่ในการติดตาม ตัวหารที่ถ่วงน้ำหนักแล้วจึงไม่เกิน 10 ผู้ที่เสียชีวิตยังอยู่ใน Fine-Gray risk set ดังนั้น hazard ของมันจึงไม่ใช่อัตราที่ผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตคนใดประสบจริง

Cause-specific Cox เทียบกับ Fine-Gray

ตัวอย่างที่แยกสองแบบจำลองได้ชัดที่สุด

สมมติยาตัวหนึ่งลด hazard ของ recurrence ($\lambda_R$) แต่เพิ่ม hazard ของการเสียชีวิต ($\lambda_D$) อย่างมาก นี่คือการรักษาในฉากเปิดเรื่อง

Cause-specific Cox model สำหรับ recurrence อาจให้ $\mathrm{csHR}_R = 0.70$ คือในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตและยังไม่เกิด recurrence กระบวนการ recurrence ช้าลง แต่ความจริงทางคลินิกคือการรักษานี้ยังทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิตมากขึ้นด้วย

ดังนั้นความน่าจะเป็นจริงของ recurrence, $\mathrm{CIF}_R(t)$ ไม่ได้ถูกกำหนดจาก 0.70 อย่างเดียว ต้องคำนึงถึง hazard ของการเสียชีวิตด้วย CIF ไม่จำเป็นต้องลดลง 30% เท่ากัน และก็ไม่จำเป็นต้องเพิ่มขึ้นเพราะมีผู้เสียชีวิตมากขึ้น เพราะการเสียชีวิตที่มากขึ้นทำให้เหลือผู้ป่วยที่ยังเกิด recurrence ได้น้อยลง ผลสุทธิขึ้นกับ hazard ทั้งสองตัว

ทำไม CIF ต้องใช้ hazard ทั้งสองตัว

Cause-specific hazard ของ recurrence, $\lambda_R(t)$ และ cause-specific hazard ของการเสียชีวิต, $\lambda_D(t)$ ร่วมกันสร้าง overall event-free survival, $S(t)$ เพราะทั้ง recurrence และการเสียชีวิตต่างเอาผู้ป่วยออกจากสถานะปลอดเหตุการณ์ จากนั้น

$$\mathrm{CIF}_R(t) = \int_0^t S(u^-)\,\lambda_R(u)\,du$$

อ่านเป็นภาษาคนได้ว่า ความน่าจะเป็นของ recurrence คือผลรวมตลอดการติดตาม ของโอกาสที่ยังมีชีวิตและปลอดเหตุการณ์อยู่จนถึงก่อนแต่ละขณะ, $S(u^-)$ คูณกับความเร็วที่ recurrence เกิด ณ ขณะนั้น, $\lambda_R(u)$ เนื่องจาก $S$ ลดลงเมื่อ hazard ตัวใดตัวหนึ่งสูงขึ้น ความเสี่ยงของ recurrence จึงเป็นฟังก์ชันของทั้งสองตัว

$$\mathrm{CIF}_R = f(\lambda_R, \lambda_D)$$

นี่คือเหตุผลที่ cause-specific Cox model สำหรับ recurrence ตัวเดียวให้ CIF ของ recurrence ได้ไม่ครบ ต้องรู้ competing hazard ด้วย เมื่อมี competing event ความสัมพันธ์แบบหนึ่งต่อหนึ่งระหว่าง hazard กับความเสี่ยงจะหายไป [5]

เลือกตามคำถาม: ความน่าจะเป็น หรือ hazard

เมื่อมี competing event สิ่งแรกที่ต้องตัดสินคือ คำถามถามถึงความน่าจะเป็น (probability) หรือถามถึง hazard

ถ้าต้องการบรรยายความน่าจะเป็น เช่นสัดส่วนผู้ป่วยที่เกิด recurrence ที่ 5 ปีเมื่อบางคนเสียชีวิตก่อน ให้ประมาณ CIF ไม่ใช่ 1 ลบ Kaplan-Meier ถ้าต้องการ regression ของอัตราการเกิดเหตุการณ์ในผู้ป่วยที่ปลอดเหตุการณ์อยู่ตอนนี้ ให้ใช้ cause-specific Cox ถ้าต้องการ regression ของ cumulative incidence ในโลกจริง ให้ใช้ Fine-Gray

งานด้านระเบียบวิธีแนะนำให้เลือกตามคำถามวิจัย [4] ไม่ใช่ตามกฎว่ามี competing risk แล้วต้องใช้ Fine-Gray เสมอ การเลือกควรตาม scientific estimand ไม่ใช่ตามแบบจำลองที่คุ้นเคยกว่า

คำถามแบบไหน ใช้วิธีไหน

ถ้อยคำที่ชี้ไปยังวิธี

CIF ไม่ใช่ Fine-Gray

ผู้อ่านจำนวนมากรวมสองสิ่งนี้เป็นสิ่งเดียวกัน ซึ่งไม่ถูกต้อง CIF เป็นปริมาณ (quantity) เป็นฟังก์ชันของเวลา: $\mathrm{CIF}_R(t) = P(\text{recurrence by } t)$ และเป็นสิ่งที่เราต้องการประมาณ

Fine-Gray เป็น regression model ใช้ศึกษาผลของตัวแปรร่วม $X$ ต่อ subdistribution hazard ซึ่งเชื่อมกับ CIF

Analogy ที่ช่วยได้คือ $\mathrm{KM} : \mathrm{Cox} \approx \mathrm{CIF} : \text{Fine-Gray}$ โดย Kaplan-Meier และ CIF ให้เส้นโค้งและความน่าจะเป็นเชิงพรรณนา ส่วน Cox และ Fine-Gray เป็น regression ที่มีตัวแปรร่วม

ไม่ใช่คู่แข่ง: สองแบบจำลอง สองคำถาม

Cause-specific Cox และ Fine-Gray ไม่ใช่คู่แข่งที่ต้องเลือกเพียงตัวเดียวเสมอ ทั้งสองตอบคนละคำถาม

การรักษาหนึ่งอาจมี $\mathrm{csHR}_R = 0.70$ ขณะที่ $\mathrm{sHR}_R$ ไม่เท่ากับ 0.70 เพราะ CIF และ Fine-Gray ถูกกระทบจาก competing death ด้วย กลับกันก็เป็นจริง sHR ของ Fine-Gray เท่ากับ 0.70 ไม่ได้บ่งว่า cause-specific hazard ratio ของ recurrence ต้องเป็น 0.70 ด้วย

ในตัวอย่างยาข้างต้น cause-specific Cox model สำหรับ recurrence บอกได้เพียงส่วนแรก คือ hazard ของ recurrence ที่ต่ำลง ส่วน CIF ของ recurrence เกิดจาก $\lambda_R$ และ $\lambda_D$ ร่วมกัน นี่คือเหตุผลที่การวิเคราะห์ competing risk ควรรายงาน cause-specific hazard ทุกตัวและ cumulative incidence function ทุกตัว [6]

สี่แบบของการอ่าน sHR 0.70 ผิด

• "ความน่าจะเป็นของ recurrence ต่ำกว่า 30% พอดีในทุกเวลา"

  sHR ไม่ใช่ risk ratio งานวิเคราะห์ Fine-Gray ที่ตีพิมพ์แล้วมักพลาดไปอ่านแบบนี้ [2]

  วิธีแก้: ให้บอกว่า subdistribution hazard ของ recurrence ต่ำกว่า และอ่านความเสี่ยงเอง ณ เวลาที่ระบุ จากเส้นโค้ง cumulative incidence

• "Cause-specific hazard ของ recurrence ต่ำกว่า 30%"

  นั่นเป็น estimand คนละตัว cause-specific hazard สร้างบน risk set คนละแบบ และอัตราส่วนของมันไม่จำเป็นต้องเป็น 0.70

  วิธีแก้: ถ้าคำถามคืออัตราการเกิด recurrence ในผู้ป่วยที่ยังปลอดเหตุการณ์ ให้ fit cause-specific Cox model และรายงาน csHR

• "Hazard ของการเสียชีวิตลดลง 30%"

  เหตุการณ์ที่สร้างแบบจำลองคือ recurrence ไม่ใช่การเสียชีวิต

  วิธีแก้: ถ้าจะพูดถึงการเสียชีวิต ให้สร้างแบบจำลองของการเสียชีวิตเอง ด้วย cause-specific Cox model หรือ CIF ของการเสียชีวิตก่อน recurrence

• "Odds ของ recurrence-free survival เท่ากับ 0.70"

  Hazard ไม่ใช่ odds

  วิธีแก้: ใช้คำว่า subdistribution hazard ratio ตามเดิม และอย่าแปลง sHR เป็น odds ratio

ห้าประโยคที่ควรจำ

ภาพการตัดสินใจสุดท้าย

สำหรับคำถามแบบ time-to-event ใด ๆ ให้เดินตามเส้นทางนี้

1. เหตุการณ์เกิดซ้ำในผู้ป่วยคนเดิมได้ และต้องนับทุกครั้งหรือไม่ ถ้าใช่ ให้ใช้ Andersen-Gill (ดูตอนที่ 6 เหตุการณ์ซ้ำ: นับการนอนโรงพยาบาลทุกครั้งโดยไม่แสร้งว่าแต่ละครั้งเป็นอิสระต่อกัน)
2. ถ้าไม่ใช่ มี competing event ที่ทำให้เหตุการณ์ที่สนใจเกิดไม่ได้อีกหรือไม่ ถ้าไม่มี Kaplan-Meier และ Cox ก็เพียงพอ
3. ถ้ามี competing event ให้จับคู่วิธีกับคำถาม
   • ความน่าจะเป็นจริงของเหตุการณ์: CIF
   • ความน่าจะเป็นนั้นเมื่อสัมพันธ์กับตัวแปรร่วม: Fine-Gray
   • อัตรา cause-specific ณ ขณะหนึ่งเมื่อสัมพันธ์กับตัวแปรร่วม: cause-specific Cox

แล้ว Kaplan-Meier อยู่ตรงไหน Kaplan-Meier เป็นพื้นฐานเมื่อ outcome เป็น single terminal event หรือเป็น composite endpoint ที่นับทุกเหตุการณ์เป็น failure เช่น overall survival คือการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ ไม่มี competing cause สำหรับ all-cause death ดังนั้น Kaplan-Meier ใช้ได้ดีมาก: $S(t) = P(\text{alive at } t)$

แต่ถ้าแยกการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด (cardiovascular death) ออกจากการเสียชีวิตจากสาเหตุอื่น (non-cardiovascular death) การเสียชีวิตจากสาเหตุอื่นจะกลายเป็น competing risk ของ cardiovascular death ความน่าจะเป็นจริงของ cardiovascular death จึงเป็น $\mathrm{CIF}_{CV}$ ไม่ใช่ $1 - \mathrm{KM}_{CV}$ ที่ censor การเสียชีวิตจากสาเหตุอื่น

อภิธานศัพท์

competing risk

เหตุการณ์ที่เมื่อเกิดแล้วจะทำให้เหตุการณ์ที่สนใจไม่มีวันเกิดได้อีก เช่นการเสียชีวิตก่อน recurrence

cumulative incidence function (อุบัติการณ์สะสม (cumulative incidence function, CIF))

ความน่าจะเป็นที่จะเกิดเหตุการณ์หนึ่งภายในเวลา t โดยคำนึงถึงผู้ป่วยที่เกิด competing event ก่อน เป็นปริมาณ ไม่ใช่แบบจำลอง

cause-specific hazard

อัตราการเกิดเหตุการณ์ ณ ขณะหนึ่งของสาเหตุหนึ่ง ในผู้ป่วยที่ยังไม่เกิดเหตุการณ์ใด ผู้ป่วยที่เกิด competing event จะออกจาก risk set ของมัน

cause-specific hazard ratio (อัตราส่วนฮาซาร์ดเฉพาะสาเหตุ)

อัตราส่วนระหว่างกลุ่มของ cause-specific hazard เป็นผลต่ออัตราการเกิดเหตุการณ์ในผู้ป่วยที่ยังปลอดเหตุการณ์ ไม่ใช่ผลต่อความน่าจะเป็นของเหตุการณ์

subdistribution hazard

hazard ของสาเหตุหนึ่งบน risk set พิเศษที่เก็บผู้ป่วยที่เกิด competing event แล้วไว้ด้วย สร้างขึ้นเพื่อให้เชื่อมกับ cumulative incidence ของสาเหตุนั้น

subdistribution hazard ratio (อัตราส่วนฮาซาร์ดของ subdistribution)

อัตราส่วนระหว่างกลุ่มของ subdistribution hazard ไม่ใช่ risk ratio ไม่ใช่ odds ratio และไม่ใช่ biological hazard ratio ตามปกติ

risk set

ผู้ป่วยที่นับว่ายังเสี่ยงอยู่ ณ เวลาหนึ่ง ซึ่งเป็นตัวหารของ hazard

Fine-Gray model (แบบจำลอง Fine-Gray)

proportional hazards regression สำหรับ subdistribution hazard ของสาเหตุหนึ่ง ใช้กับคำถามเรื่อง cumulative incidence

estimand

ปริมาณที่การวิเคราะห์ตั้งใจจะประมาณ เช่น cause-specific hazard ratio หรือ cumulative incidence ณ เวลาที่ระบุ

aetiological versus prognostic question

คำถามเชิงกลไก (aetiological) ถามว่าเหตุการณ์เกิดเร็วแค่ไหนในผู้ป่วยที่ยังเสี่ยงอยู่ ส่วนคำถามเชิงพยากรณ์ (prognostic) ถามว่าเหตุการณ์มีโอกาสเกิดเท่าใดภายในเวลาที่กำหนด

เอกสารอ้างอิง

1. Putter H, Fiocco M, Geskus RB. Tutorial in biostatistics: competing risks and multi-state models. Stat Med. 2007;26(11):2389-2430. doi:10.1002/sim.2712 https://doi.org/10.1002/sim.2712
2. Austin PC, Fine JP. Practical recommendations for reporting Fine-Gray model analyses for competing risk data. Stat Med. 2017;36(27):4391-4400. doi:10.1002/sim.7501 https://doi.org/10.1002/sim.7501
3. Fine JP, Gray RJ. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. J Am Stat Assoc. 1999;94(446):496-509. doi:10.1080/01621459.1999.10474144 https://doi.org/10.1080/01621459.1999.10474144
4. Lau B, Cole SR, Gange SJ. Competing risk regression models for epidemiologic data. Am J Epidemiol. 2009;170(2):244-256. doi:10.1093/aje/kwp107 https://doi.org/10.1093/aje/kwp107
5. Andersen PK, Geskus RB, de Witte T, Putter H. Competing risks in epidemiology: possibilities and pitfalls. Int J Epidemiol. 2012;41(3):861-870. doi:10.1093/ije/dyr213 https://doi.org/10.1093/ije/dyr213
6. Latouche A, Allignol A, Beyersmann J, Labopin M, Fine JP. A competing risks analysis should report results on all cause-specific hazards and cumulative incidence functions. J Clin Epidemiol. 2013;66(6):648-653. doi:10.1016/j.jclinepi.2012.09.017 https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2012.09.017

ประเด็นสำคัญ

• Cause-specific hazard ratio ตอบว่าเหตุการณ์เกิดเร็วแค่ไหนในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตและปลอดเหตุการณ์ csHR 0.70 คือ hazard ที่ต่ำกว่าประมาณ 30% ไม่ใช่ความน่าจะเป็นของเหตุการณ์ที่ต่ำกว่า 30%
• Fine-Gray สร้างแบบจำลองของ subdistribution hazard ซึ่ง risk set เก็บผู้ป่วยที่เกิด competing event ไว้ sHR จึงผูกกับ cumulative incidence และไม่ใช่ biological hazard ratio ตามปกติ
• Cumulative incidence ของ recurrence ขึ้นกับ hazard ของ recurrence และ hazard ของการเสียชีวิตร่วมกัน ยาที่ลด recurrence แต่เพิ่มการเสียชีวิตจึงตัดสินจาก csHR อย่างเดียวไม่ได้
• CIF เป็นปริมาณ ส่วน Fine-Gray เป็น regression model ทั้ง cause-specific Cox และ Fine-Gray ไม่ใช่คู่แข่ง และการเลือกตามคำถามว่าถามถึงความน่าจะเป็นหรือ hazard
• Fine-Gray สร้างแบบจำลองของ subdistribution hazard อย่าแปลง sHR เป็นเปอร์เซ็นต์การลดความเสี่ยงโดยอัตโนมัติ

อ่านต่อในวิกิ: [[cumulative-incidence-competing-risks-kaplan-meier-th]] [[time-to-event-survival-analysis-th]]