Restricted Mean Survival Time (RMST): การรักษาซื้อเวลาปลอดเหตุการณ์ให้ผู้ป่วยได้เท่าไร

Read the English version

บทคัดย่อ

Restricted mean survival time (RMST) คือ event-free time เฉลี่ยจนถึง horizon ที่กำหนดไว้ ให้ผู้ป่วยแต่ละคนมีหน้าต่าง 24 เดือน แล้วนับว่าภายในหน้าต่างนั้นอยู่โดยยังไม่เกิด event ได้กี่เดือน ในตัวอย่างคำนวณด้วยมือที่มีผู้ป่วยกลุ่มละ 5 คน Treatment group เฉลี่ยได้ 20.2 เดือน และ Control group ได้ 18.4 เดือน RMST difference through 24 months จึงเท่ากับ 1.8 เดือน in favour of treatment คำว่า restricted แปลว่าถูกจำกัดไว้ ผู้ป่วยที่ยัง event-free ถึงเดือน 60 ถูกนับเพียง 24 เดือน ตัวเลขเดียวกันนี้คือพื้นที่ใต้ survival curve ตั้งแต่ 0 ถึง 24 เดือน เพราะ curve บอกสัดส่วนคนที่ยัง event-free ในแต่ละช่วงเวลา กรณีสุดโต่งสองแบบบอกว่าทำไมพื้นที่จึงเป็นเวลา ถ้าไม่มีใครเกิด event เลยได้ 24 เดือน ถ้าทุกคนเกิด event ที่เดือน 12 ได้ 12 เดือน บทความนี้ถอดความหมายของ 1.8 เดือนว่าเป็นค่าเฉลี่ยระดับประชากร และอธิบายว่าทำไมมันไม่ใช่เวลาที่ผู้ป่วยทุกคนได้เพิ่ม ไม่ใช่ median ที่ยาวขึ้น ไม่ใช่ hazard ที่ต่ำลง และไม่ใช่ survival percentage ที่สูงขึ้น

---

🔍 คลิกเพื่อขยาย คลิกที่ใดก็ได้เพื่อปิด

ผลการทดลองหนึ่งบรรทัด

แพทย์คนหนึ่งอ่านผลหลักของ randomised trial ของการรักษาใหม่ รายงานสรุปไว้บรรทัดเดียวว่า RMST difference through 24 months เท่ากับ 1.8 เดือน in favour of treatment การทดลองและตัวเลขทั้งหมดเป็นตัวอย่างคำนวณด้วยมือ

บรรทัดนี้สั้น และฟังเป็นอย่างอื่นได้ง่าย เช่น ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาทุกคนได้เวลาเพิ่ม 1.8 เดือน median ขยับไป 1.8 เดือน hazard ลดลง 1.8 เท่า หรือ survival สูงขึ้น 1.8 percentage points แต่ทั้งหมดนั้นไม่ใช่สิ่งที่ตัวเลขนี้นับ บทความนี้จะสร้าง 1.8 เดือนขึ้นมาจากผู้ป่วยกลุ่มละ 5 คนก่อนจะมี survival curve เข้ามา แล้วจึงอธิบายว่าการอ่านแบบอื่นแต่ละแบบเป็นปริมาณคนละตัว

เริ่มโดยยังไม่ต้องคิดถึง survival curve

วาง survival curve ไว้ก่อน ติดตามผู้ป่วยทุกคนสูงสุด 24 เดือน แล้วถามง่าย ๆ ว่า

ใน 24 เดือนนี้ ผู้ป่วยแต่ละคนอยู่โดยยังไม่เกิด event ได้นานกี่เดือน?

event คือเหตุการณ์ที่การทดลองนับ event-free time จึงเป็นเวลาที่ผู้ป่วยอยู่โดยยังไม่เกิดเหตุการณ์นั้น ผู้ป่วยที่เกิด event ที่เดือน 15 ได้ 15 เดือน ผู้ป่วยที่ยัง event-free ที่เดือน 24 ได้ 24 เดือน คือเต็มหน้าต่าง

ตัวอย่างคำนวณด้วยมือ Treatment group มีผู้ป่วย 5 คน

Treatment group

เฉลี่ยเดือนที่ event-free: Treatment group

1. event-free time เฉลี่ย, Treatment group

   \[ \frac{24+24+20+18+15}{5}=20.2 \text{ months} \]

   รวม event-free time ของผู้ป่วยทั้ง 5 คน แล้วหารด้วย 5

ผลลัพธ์: Treatment group มี event-free time เฉลี่ย 20.2 เดือนภายใน 24 เดือนแรก

Control group

เฉลี่ย Control group แล้วหาผลต่าง

1. event-free time เฉลี่ย, Control group

   \[ \frac{24+21+18+15+14}{5}=18.4 \text{ months} \]

   เฉลี่ยแบบเดียวกันสำหรับผู้ป่วย 5 คนใน Control group

2. ผลต่าง Treatment ลบ Control

   \[ 20.2-18.4=1.8 \text{ months} \]

   นี่คือความหมายของ RMST difference 1.8 เดือน

ผลลัพธ์: ในช่วง 24 เดือนแรก Treatment group มีเวลา event-free โดยเฉลี่ยมากกว่า Control group 1.8 เดือน

คำว่า restricted มาจากไหน

horizon ถูกกำหนดไว้ล่วงหน้า: $\tau$ (tau) = 24 เดือน เราสนใจแค่เดือน 0 ถึง 24 เท่านั้น

สมมติผู้ป่วยคนหนึ่งไม่เกิด event จนถึงเดือน 60 สำหรับ RMST through 24 months เราไม่ได้ให้เขา 60 เดือน เราให้สูงสุดแค่ 24 เดือน เพราะเราถามว่า

ภายในหน้าต่าง 24 เดือนแรก ผู้ป่วยคนนี้มี event-free time กี่เดือน?

ดังนั้นผู้ป่วยแต่ละคน contribute ดังนี้

• event เดือน 10: 10 เดือน
• event เดือน 17: 17 เดือน
• event เดือน 23: 23 เดือน
• event หลังเดือน 24: 24 เดือน

นี่คือเหตุผลที่ผู้ป่วยคนที่ 1 และ 2 ใน Treatment group และผู้ป่วยคนที่ 1 ใน Control group ได้ 24 พอดี อะไรที่เกิดกับเขาหลังเดือน 24 อยู่นอกหน้าต่าง

แล้ว survival curve มาเกี่ยวตรงไหน

ตอนนี้ค่อยเอา survival curve เข้ามา ให้ $S(t)$ หมายถึง probability ที่ยังไม่เกิด event ณ เวลา $t$ นี่คือ survival function หรือความสูงของ survival curve ที่เดือน $t$ สำหรับ Treatment group ในการทดลองที่ใหญ่กว่านี้ curve อาจเป็นแบบนี้

• เดือน 1: 99% ยัง event-free
• เดือน 6: 95%
• เดือน 12: 85%
• เดือน 18: 78%
• เดือน 24: 70%

ถ้าเอาพื้นที่ใต้ survival curve ตั้งแต่เดือน 0 ถึงเดือน 24 พื้นที่นั้นคือ RMST [1, 2]

$$\mathrm{RMST}(24)=\int_0^{24} S(t)\,dt$$

ไม่ต้องจำ integration ก็เข้าใจมันได้ ให้คิดแบบนี้

survival curve บอกว่า ในแต่ละช่วงเวลา มีผู้ป่วยยัง event-free อยู่กี่ส่วน

เมื่อรวมสัดส่วนนี้ตลอด 24 เดือน พื้นที่ใต้ curve จึงกลายเป็นเวลา ในการทดลองจริง curve ถูกประมาณจากผู้ป่วยที่การติดตามสิ้นสุดไม่พร้อมกัน ตอนว่าด้วย Kaplan-Meier และ Cox ในซีรีส์นี้อธิบายว่า curve นั้นวาดและอ่านอย่างไร

ทำไมพื้นที่ถึงกลายเป็นเวลาเฉลี่ย

ตัวอย่างคำนวณด้วยมือ ลอง curve ง่ายมากสองแบบในหน้าต่างเดือน 0 ถึงเดือน 24

1. ทุกคน event-free ตลอดหน้าต่าง

   \[ S(t)=1 \;\Rightarrow\; 1\times24=24 \]

   ผู้ป่วยทุกคน event-free 100% ตั้งแต่เดือน 0 ถึงเดือน 24 พื้นที่จึงเท่ากับ 24 และ RMST = 24 เดือน สมเหตุสมผล เพราะทุกคน event-free ครบ 24 เดือน

2. ทุกคนเกิด event ที่เดือน 12

   \[ S(t)=1 \text{ for months 0 to 12}, \quad S(t)=0 \text{ for months 12 to 24} \]

   curve อยู่ที่ 1 จนถึงเดือน 12 ซึ่งทุกคนเกิด event หมด แล้วจึงอยู่ที่ 0

3. พื้นที่ใต้ curve นี้

   \[ 1\times12+0\times12=12 \]

   ดังนั้น RMST = 12 เดือน ผู้ป่วยทุกคน event-free 12 เดือนจาก 24 เดือน

ผลลัพธ์: ทั้งสองกรณี พื้นที่ใต้ curve ก็คือ average event-free time

กลับมาที่ผล: อ่าน 1.8 เดือนทีละคำ

ทีนี้กลับมาที่บรรทัดในรายงานการทดลอง

RMST difference through 24 months = 1.8 months in favour of treatment

แยกคำทีละส่วน

จุดที่คนสับสนมากที่สุด: ทุกคนได้เพิ่ม 1.8 เดือนหรือเปล่า

ไม่ใช่ สมมติว่าการรักษาช่วยบางคนมาก และไม่ช่วยบางคนเลย

• ผู้ป่วย A ได้เพิ่ม 5 เดือน
• ผู้ป่วย B ได้เพิ่ม 0 เดือน
• ผู้ป่วย C ได้เพิ่ม 3 เดือน
• ผู้ป่วย D แทบไม่ต่าง
• ผู้ป่วย E อาจแย่ลงด้วยซ้ำ

แต่เมื่อมองทั้ง population average difference = 1.8 เดือน ดังนั้นประโยคที่ว่าผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาทุกคน event-free นานขึ้น 1.8 เดือน จึงผิดอย่างแรง

RMST difference เป็น population-average effect คือค่าเฉลี่ยของทั้งกลุ่ม ไม่ใช่คำทำนายว่าแต่ละคนจะได้เพิ่ม 1.8 เดือน

ทำไมไม่ใช่ median ที่ยาวขึ้น 1.8 เดือน

median เป็นอีก concept หนึ่ง คนละเรื่องกัน Median survival ถามว่า

เมื่อไร survival curve ลงมาถึง 50%?

เช่น ถ้า median เป็น 19 เดือนใน Treatment และ 17.2 เดือนใน Control ก็จะพูดได้ว่า median ต่างกัน 1.8 เดือน แต่ผลที่รายงานคือ RMST difference ไม่ได้บอกอะไรเกี่ยวกับ median

RMST ใช้พื้นที่ทั้งหมดใต้ curve ตั้งแต่เดือน 0 ถึงเดือน 24 ส่วน median สนใจแค่จุดเดียวที่ $S(t)=0.5$

RMST = พื้นที่ทั้งหมด ส่วน Median = จุดเดียวบน curve

ทำไมไม่ใช่ hazard ที่ต่ำลง 1.8 เท่า

ดูแค่หน่วยก็ตัดการอ่านแบบนี้ได้เลย RMST difference มีหน่วยเป็นเดือน และผลบอกว่า 1.8 เดือน

Hazard ratio คืออัตราส่วนของ event rate ของสองกลุ่มในผู้ป่วยที่ยัง event-free อยู่ มันเป็น ratio ที่ไม่มีหน่วย เช่น HR = 0.70 หรือ HR = 1.2 ไม่มีสิ่งที่เรียกว่า HR = 1.8 เดือน

ดังนั้นการอ่านผลว่า hazard ต่ำลง 1.8 เท่า ผิดตั้งแต่ dimensional logic ก่อนจะถึงสถิติใด ๆ

ทำไมไม่ใช่ survival ที่สูงขึ้น 1.8%

ผลต่างของ survival probability มีหน่วยเป็น % เช่น ที่ 24 เดือน survival อาจเป็น 70% ใน Treatment และ 60% ใน Control survival difference จึงเท่ากับ 10%

RMST difference คือพื้นที่ที่สะสมตลอดหน้าต่างตั้งแต่เดือน 0 ถึงเดือน 24 ไม่ใช่ probability ณ เวลาใดเวลาหนึ่ง

Survival probability ที่ 24 เดือนถามที่จุดเดียว คือเดือน 24 ส่วน RMST ตั้งแต่เดือน 0 ถึงเดือน 24 รวมประสบการณ์ตลอด 24 เดือน

สี่วิธีอ่าน 1.8 เดือนที่ผิด และวิธีแก้

• "ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาทุกคนได้เวลาเพิ่ม 1.8 เดือน"

  RMST difference เป็นค่าเฉลี่ยของ population ผลที่แต่ละคนได้ต่างกัน ตั้งแต่หลายเดือน ไปจนถึงไม่ได้เลย หรือแย่ลงด้วยซ้ำ

  วิธีแก้: ให้พูดว่า โดยเฉลี่ยภายใน 24 เดือนแรก Treatment group มี event-free time มากกว่า 1.8 เดือน

• "Median survival ยาวขึ้น 1.8 เดือน"

  median คือจุดเดียวบน curve ที่ลงมาถึง 50% ส่วน RMST คือพื้นที่ทั้งหมดตั้งแต่เดือน 0 ถึงเดือน 24

  วิธีแก้: หาผลต่างของ median จาก median สองค่าเท่านั้น และอ่าน RMST difference เป็นจำนวนเดือน event-free เฉลี่ยภายในหน้าต่าง

• "Hazard ต่ำลง 1.8 เท่า"

  RMST difference มีหน่วยเป็นเดือน ส่วน hazard ratio เป็น ratio ที่ไม่มีหน่วย

  วิธีแก้: อ่าน 1.8 เดือนเป็นเวลา และเปรียบเทียบ hazard จาก hazard ratio เท่านั้น

• "Survival สูงขึ้น 1.8%"

  survival difference คือ probability ณ จุดเวลาเดียว หน่วยเป็น % ส่วน RMST คือเวลาที่สะสมตลอดหน้าต่าง หน่วยเป็นเดือน

  วิธีแก้: อ่าน survival difference ที่ 24 เดือนจาก curve สองเส้นที่จุดนั้น และอ่าน RMST difference เป็นจำนวนเดือนที่ได้เพิ่มตลอดเดือน 0 ถึง 24

ภาพจำสุดท้าย

คิดว่าผู้ป่วยทุกคนมีถังเวลาคนละ 24 เดือน แต่ละคนเติมถังด้วยเดือนที่ event-free จนกว่าจะเกิด event หรือเติมจนเต็มถ้าไม่เกิด event ภายใน 24 เดือน

โดยเฉลี่ย Treatment group เติมถังได้ 20.2 เดือน และ Control group ได้ 18.4 เดือน ดังนั้น treatment ทำให้ประชากรได้ event-free time เพิ่มโดยเฉลี่ย 1.8 เดือนในช่วง 24 เดือนแรก

อภิธานศัพท์

event-free time (เวลาปลอดเหตุการณ์)

เวลาที่ผู้ป่วยอยู่โดยยังไม่เกิดเหตุการณ์ที่การศึกษานับ ภายใน horizon จะถูกจำกัดไว้ไม่เกิน horizon นั้น

restricted mean survival time (ระยะเวลารอดชีพเฉลี่ยแบบจำกัดช่วง (RMST))

RMST(tau) คือ event-free time เฉลี่ยจนถึง horizon tau ที่กำหนดไว้ เท่ากับพื้นที่ใต้ survival curve ตั้งแต่ 0 ถึง tau

tau (the horizon) (ขอบเขตเวลา (time horizon))

เวลาที่กำหนดไว้ล่วงหน้า ซึ่งใช้คำนวณ restricted mean จนถึงเวลานั้น

survival function (ฟังก์ชันการรอดชีพ)

S(t) คือ probability ที่จะยัง event-free ณ เวลา t หรือความสูงของ survival curve

median survival (มัธยฐานการรอดชีพ)

เวลาที่ survival curve ลงมาถึงครึ่งหนึ่ง เป็นจุดเดียวบน curve

hazard ratio (อัตราส่วนฮาซาร์ด (hazard ratio, HR))

อัตราส่วนของ event rate ของสองกลุ่มในผู้ป่วยที่ยัง event-free อยู่ เป็น ratio ที่ไม่มีหน่วย และไม่ใช่อัตราส่วนของความเสี่ยง

population-average effect (ผลระดับประชากร)

ผลที่เปรียบเทียบค่าเฉลี่ยของผลลัพธ์ทั้งกลุ่ม ไม่ใช่สิ่งที่ผู้ป่วยคนใดคนหนึ่งได้

เอกสารอ้างอิง

1. Royston P, Parmar MKB. Restricted mean survival time: an alternative to the hazard ratio for the design and analysis of randomized trials with a time-to-event outcome. BMC Med Res Methodol. 2013;13:152. doi:10.1186/1471-2288-13-152 https://doi.org/10.1186/1471-2288-13-152
2. Uno H, Claggett B, Tian L, et al. Moving beyond the hazard ratio in quantifying the between-group difference in survival analysis. J Clin Oncol. 2014;32(22):2380-2385. doi:10.1200/JCO.2014.55.2208 https://doi.org/10.1200/JCO.2014.55.2208
3. Kim DH, Uno H, Wei LJ. Restricted mean survival time as a measure to interpret clinical trial results. JAMA Cardiol. 2017;2(11):1179-1180. doi:10.1001/jamacardio.2017.2922 https://doi.org/10.1001/jamacardio.2017.2922

ประเด็นสำคัญ

• RMST คือ event-free time เฉลี่ยจนถึง horizon ที่กำหนดไว้: ให้ผู้ป่วยแต่ละคนมีหน้าต่าง 24 เดือน แล้วเฉลี่ยจำนวนเดือนที่ยังไม่เกิด event ได้ 20.2 เดือนใน Treatment เทียบกับ 18.4 เดือนใน Control
• Restricted แปลว่าถูกจำกัดไว้: ผู้ป่วยที่ยัง event-free ถึงเดือน 60 ถูกนับเพียง 24 เดือน เพราะเราถามถึงเดือน 0 ถึง 24 เท่านั้น
• ตัวเลขเดียวกันนี้คือพื้นที่ใต้ survival curve ตั้งแต่เดือน 0 ถึงเดือน 24: curve ที่อยู่ที่ 1 ตลอดได้ 24 เดือน และถ้าทุกคนเกิด event ที่เดือน 12 ได้ 12 เดือน
• RMST difference 1.8 เดือน through 24 months แปลว่าโดยเฉลี่ยผู้ป่วยที่ได้รับการรักษามี event-free time มากกว่า 1.8 เดือนใน 24 เดือนแรก เป็นค่าเฉลี่ยระดับประชากร ไม่ใช่เวลาที่ผู้ป่วยทุกคนได้เพิ่ม
• มันคือเวลาตลอดทั้งหน้าต่าง จึงไม่ใช่ผลต่างของ median (จุดเดียว) ไม่ใช่ hazard ratio (ไม่มีหน่วย) และไม่ใช่ survival percentage (จุดเวลาเดียว)

อ่านต่อในวิกิ: [[survival-analysis-kaplan-meier-cox-th]] [[time-to-event-survival-analysis-th]]