ทำไม 1 ลบ Kaplan-Meier จึงประเมินความเสี่ยงสูงเกินจริงเมื่อผู้ป่วยอาจเสียชีวิตไปก่อน

Read the English version

บทคัดย่อ

เมื่อการรักษาลด cause-specific hazard ของ recurrence แต่เพิ่ม hazard ของการเสียชีวิตก่อน recurrence ผลต่อความเสี่ยงของ recurrence อ่านจาก recurrence hazard อย่างเดียวไม่ได้ Hazard คืออัตราในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตและยังไม่เกิด event ส่วน cumulative incidence คือสัดส่วนของผู้ป่วยทั้งหมดตอนเริ่มต้นที่เกิด recurrence ภายในเวลาหนึ่ง และขึ้นกับ hazard ทั้งสองตัว เพราะผู้ป่วยที่เสียชีวิตก่อนจะไม่มีวันเกิด recurrence ได้อีก 1 ลบเส้น Kaplan-Meier ของ recurrence-free survival ที่ censor การเสียชีวิต ทำเหมือนว่าผู้ที่เสียชีวิตยังเกิด recurrence ได้ เมื่อผู้ป่วย 20 จาก 100 คนเสียชีวิตใน 6 เดือนแรก และ 10 คนจาก 80 คนที่เหลือเกิด recurrence ภายในเดือนที่ 12 cumulative incidence คือ 10% แต่ 1 ลบ Kaplan-Meier ให้ 12.5% เส้น Kaplan-Meier ที่แยกทำทีละสาเหตุก็นำมาบวกกันไม่ได้ การแบ่งที่ถูกต้องคือ ยังปลอด event เกิด recurrence ก่อน และเสียชีวิตก่อน บทความนี้ไล่สร้างทีละขั้น และแก้การอ่านผิดที่พบบ่อยสี่แบบ

---

🔍 คลิกเพื่อขยาย คลิกที่ใดก็ได้เพื่อปิด

สูตรยาที่ชะลอ recurrence แต่ทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิตมากขึ้น

ทีมมะเร็งวิทยากำลังอ่านรายงานของสูตรยาเสริม (adjuvant regimen) ตัวใหม่สำหรับผู้ป่วยสูงอายุหลังผ่าตัดมะเร็ง ในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตและยังไม่เกิด recurrence สูตรยาใหม่ทำให้ recurrence เกิดช้าลง คือ cause-specific hazard ของ recurrence ต่ำลง แต่พิษของยามีอยู่จริง และผู้ป่วยเสียชีวิตก่อนเกิด recurrence มากขึ้น ทีมอยากบอกผู้ป่วยรายถัดไปว่าสูตรยานี้ทำอะไรกับความเสี่ยงที่เธอจะเกิด recurrence ภายในห้าปี

ในที่ประชุมมีการอ่านผลสามแบบ คนแรกบอกว่าความเสี่ยงของ recurrence ต้องลดลงเป็นเปอร์เซ็นต์เท่ากับที่ hazard ลด อีกคนบอกว่าต้องเพิ่มขึ้น เพราะ hazard ของการเสียชีวิตเพิ่มขึ้น คนที่สามเสนอให้อ่านความเสี่ยงตรงจาก 1 ลบเส้น Kaplan-Meier ของ recurrence-free survival

ไม่มีแบบใดถูก ความเสี่ยงของ recurrence ขึ้นกับ hazard ทั้งสองตัว และการจะเห็นว่าทำไม ต้องเริ่มจากคำถามว่าผู้ป่วยหนึ่งคนเกิดอะไรได้บ้าง

ผู้ป่วยหนึ่งคนเกิดอะไรได้บ้าง

สมมติเราติดตามผู้ป่วยหลังรักษามะเร็ง ตอนเริ่มต้นทุกคนอยู่ในสถานะเดียวกัน

$$\boxed{\text{Alive, no recurrence}}$$

จากนั้นอาจเกิดอย่างใดอย่างหนึ่งก่อน

$$\text{Alive, no recurrence} \rightarrow \boxed{\text{Recurrence}}$$

หรือ

$$\text{Alive, no recurrence} \rightarrow \boxed{\text{Death before recurrence}}$$

ถ้าผู้ป่วยเสียชีวิตก่อน recurrence เขาจะไม่มีวันเกิด recurrence ภายหลังได้อีก นี่คือความหมายของ

$$\boxed{\text{Death is a competing risk for recurrence}}$$

เพราะ death ปิดโอกาสที่ recurrence จะเกิดในอนาคต เหตุการณ์ที่ทำให้เหตุการณ์ที่สนใจเกิดไม่ได้อีกต่อจากนั้นเรียกว่า competing event (เหตุการณ์แข่งขัน) และตอนที่ 1 ของชุดบทความนี้วางแผนที่ว่า competing event อยู่ตรงไหนท่ามกลางคำถามแบบ time-to-event

ก่อนอื่น แยก Hazard ออกจาก Risk

นี่คือหัวใจของเรื่อง สองปริมาณนี้ฟังคล้ายกัน แต่ตอบคนละคำถาม

Cause-specific hazard ของ recurrence ถามว่า ในบรรดาผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตและยังไม่เกิด recurrence ตอนนี้ recurrence กำลังเกิดเร็วแค่ไหน เขียนเป็น $\lambda_R(t)$ มันเป็น instantaneous rate ไม่ใช่ probability ที่ผู้ป่วยในกลุ่มทั้งหมดจะเกิด recurrence ภายในห้าปี (hazard โดยทั่วไปคืออัตราการเกิด event ณ ขณะหนึ่งในผู้ป่วยที่ยังไม่เกิด event ส่วน cause-specific hazard นับเฉพาะ event ของสาเหตุเดียว)

Cumulative incidence ของ recurrence ถามอีกคำถามหนึ่ง จากผู้ป่วยทั้งหมดตอนเริ่มต้น มีสัดส่วนเท่าไรที่จะเกิด recurrence ก่อนเวลา $t$ ในโลกจริงที่บางคนเสียชีวิตไปก่อน เขียนเป็น $F_R(t)$ หรือ $\mathrm{CIF}_{\text{recurrence}}(t)$ ซึ่งย่อมาจาก cumulative incidence function (อุบัติการณ์สะสม) นี่คือ absolute probability [1]

การรักษาหนึ่งอาจขยับตัวแรกได้ โดยไม่ได้ขยับตัวที่สองไปเท่ากัน ส่วนที่เหลือของบทความแสดงว่าทำไม

ทำไมความเสี่ยงของ recurrence ต้องนับการเสียชีวิตด้วย

ลองคิดแบบไม่ใช้สูตรก่อน มีผู้ป่วย 100 คน ถ้าไม่มีใครเสียชีวิตเลย ทั้ง 100 คนยังมีโอกาสเกิด recurrence แต่ถ้า 40 คนเสียชีวิตก่อน recurrence จะเหลือเพียง 60 คนที่ยังเกิด recurrence ได้

ดังนั้น ต่อให้ biological tendency ของเนื้องอกที่จะกลับมาเป็นซ้ำเหมือนเดิมทุกประการ จำนวนผู้ป่วยที่มีชีวิตอยู่นานพอจะเกิด recurrence ก็ลดลงแล้ว

นี่คือเหตุผลที่ cumulative incidence ของ recurrence ขึ้นกับทั้ง

$$\lambda_{\text{recurrence}} \quad\text{and}\quad \lambda_{\text{death}}$$

ไม่ใช่ recurrence hazard อย่างเดียว [1]

สูตรที่ควรเข้าใจ ไม่ต้องท่อง

Cumulative incidence ของ recurrence เขียนได้ว่า

$$\boxed{F_R(t) = \int_0^t S(u^-)\,\lambda_R(u)\,du}$$

อ่านเป็นภาษาคนว่า probability ของ recurrence คือโอกาสที่ผู้ป่วยยังมีชีวิตและยังปลอด event อยู่จนถึงก่อนแต่ละขณะ คูณด้วยความเร็วที่ recurrence เกิด ณ ขณะนั้น แล้วรวมตลอดช่วง follow-up ในที่นี้ $S(u^-)$ คือ event-free survival ความน่าจะเป็นที่ยังมีชีวิตและยังไม่เกิด recurrence จนถึงก่อนเวลา $u$ สูตรจึงมีสองส่วน

$$\underbrace{S(u^-)}_{\text{alive and event-free so far}} \times \underbrace{\lambda_R(u)}_{\text{recurrence hazard}}$$

และ $S(u)$ ถูกกำหนดจากทั้ง $\lambda_R$ และ $\lambda_D$ เพราะทั้ง recurrence และ death ต่างเอาผู้ป่วยออกจาก event-free state ดังนั้น

$$\boxed{\mathrm{CIF}_R = f(\lambda_R, \lambda_D)}$$

นี่คือเหตุผลตรง ๆ ว่าทำไมความเสี่ยงของ recurrence ขึ้นกับ hazard ทั้งสองตัว [1, 2]

ทางลัด "1 ลบ Kaplan-Meier ของ recurrence-free survival" ผิดตรงไหน

ทางลัดที่ชวนให้ใช้บอกว่า ความเสี่ยงของ recurrence เท่ากับ 1 ลบเส้น Kaplan-Meier ของ recurrence-free survival

$$\mathrm{CIF}_R(t) = 1 - \mathrm{KM}(t)$$

ตัวประมาณ Kaplan-Meier (Kaplan-Meier estimator) สร้างเส้นปลอด event ทีละเวลาที่เกิด event ณ แต่ละ event มันคูณเส้นด้วยสัดส่วนของ risk set (ผู้ป่วยที่ยังถูกติดตามและยังปลอด event จนถึงก่อนเวลานั้น) ที่ยังปลอด event ต่อไป ตอนที่ 2 ของชุดบทความนี้อธิบายวิธีอ่านเส้นนี้ เมื่อมี competing risks ทางลัดนี้ไม่ถูก และจุดสำคัญอยู่ที่สองคำ คือ censor death

Kaplan-Meier ทำอะไรกับผู้ป่วยที่เสียชีวิต

สมมติว่าสนใจ recurrence อย่างเดียว เมื่อผู้ป่วยเสียชีวิตโดยยังไม่เกิด recurrence การวิเคราะห์ Kaplan-Meier แบบ naive อาจ

$$\boxed{\text{censor at death}}$$

ในทางสถิติ censoring มีความหมายประมาณว่า เรารู้ว่าผู้ป่วยคนนี้ยังไม่เกิด recurrence จนถึงเวลาที่หายไปจากการติดตาม หลังจากนั้นเราไม่รู้ว่าเกิดอะไรขึ้น

นี่สมเหตุสมผลสำหรับ loss to follow-up นาย A ย้ายโรงพยาบาลตอน 1 ปี หลังจากนั้นเราไม่รู้ว่าเขาจะเกิด recurrence หรือไม่ เขายังเกิด recurrence ได้ เพียงแต่เราไม่เห็นข้อมูล

แต่การเสียชีวิตไม่เหมือนกัน นาย B เสียชีวิตตอน 1 ปีโดยไม่เกิด recurrence หลังจากนั้น

$$P(\text{recurrence after death}) = 0$$

ไม่ใช่ unknown (ไม่รู้) แต่เป็น

$$\boxed{\text{impossible}}$$

การ censor การเสียชีวิตเหมือน ordinary censoring จึงสร้างโลกสมมติที่ผิดสำหรับคำถามเรื่อง actual probability ของ recurrence [2, 3]

ตัวอย่างคำนวณด้วยมือ: ผู้ป่วยหนึ่งร้อยคน ทีละขั้น

ตัวอย่างคำนวณด้วยมือ เมื่อใส่ตัวเลข จะเห็นจุดผิดทันที ผู้ป่วยหนึ่งร้อยคนถูกติดตามหลังผ่าตัด และไม่มีใครขาดการติดตาม

1. 6 เดือนแรก

   \[ 100 - 20 = 80 \]

   ผู้ป่วย 20 คนเสียชีวิตโดยยังไม่เกิด recurrence เหลือ 80 คนที่ยังมีชีวิตและยังเกิด recurrence ได้

2. เดือนที่ 12

   ใน 80 คนที่เหลือ มี 10 คนเกิด recurrence

3. จากผู้ป่วย 100 คน เกิด recurrence กี่คน

   \[ \mathrm{CIF}_R = \frac{10}{100} = 10\% \]

   มี 10 คน actual cumulative incidence จึงเป็นเพียง 10 จาก 100 คนที่เริ่มต้น

4. Kaplan-Meier ทำอะไร

   \[ S_{\mathrm{KM}} = 1 - \frac{10}{80} = 0.875 \]

   Kaplan-Meier ที่สนใจ recurrence อย่างเดียวนับการเสียชีวิต 20 รายเป็น censored เมื่อ recurrence 10 รายเกิดขึ้น มันเห็น risk set เหลือ 80 คน และคำนวณ probability ที่จะยังปลอด recurrence ได้ 0.875

5. 1 ลบ Kaplan-Meier

   \[ 1 - \mathrm{KM} = 1 - 0.875 = 0.125 = 12.5\% \]

   เมื่อพลิกเป็นความเสี่ยง เส้นนี้บอก 12.5%

6. วางเทียบกับการนับจริง

   \[ \boxed{1 - \mathrm{KM} = 12.5\% > \mathrm{CIF} = 10\%} \]

   แต่ข้อมูลจริงแสดงว่ามีผู้ป่วยเกิด recurrence เพียง 10%

ผลลัพธ์: 1 ลบ Kaplan-Meier ให้ 12.5% สูงกว่า cumulative incidence ของ recurrence ที่แท้จริง ซึ่งคือ 10%

ความต่างนี้ขึ้นกับลำดับของเหตุการณ์ในตัวอย่างนี้ คือการเสียชีวิตทั้ง 20 รายเกิดใน 6 เดือนแรก ก่อน recurrence ที่เดือนที่ 12 ถ้าลำดับต่างไป ค่า 1 ลบ Kaplan-Meier จะเปลี่ยน ขณะที่ cumulative incidence ยังคงเป็น 10 จาก 100

ทำไม 10% จึงกลายเป็น 12.5%

Kaplan-Meier พูดประมาณว่า ผู้ป่วย 20 คนที่เสียชีวิตถูกเอาออกจากการคำนวณ เพราะถือเป็น censoring recurrence 10 ครั้งจึงถูกมองเป็น

$$\frac{10}{80} \quad\text{instead of}\quad \frac{10}{100}$$

แทนที่จะสะท้อนความจริงว่าในกลุ่มตั้งต้นมีผู้เกิด recurrence 10 ใน 100 แต่ในโลกจริง ผู้ป่วย 20 คนที่เสียชีวิตไปแล้วไม่สามารถกลับมาเกิด recurrence ได้อีก พวกเขาจึงต้องถูกนับรวมใน actual probability ของ recurrence

นี่คือเหตุผลที่ 1 ลบ Kaplan-Meier แบบ naive มักประเมิน cumulative incidence สูงเกินจริง (overestimate) เมื่อมี competing risks [2, 3]

เทียบ "censoring" สองแบบให้แม่น

อีกกับดักหนึ่ง: "recurrence-free" นับอะไรเป็น event

คำว่า recurrence-free survival แต่ละ paper นิยามไม่เหมือนกัน มีสองนิยามที่ต้องระวัง

นิยามที่ 1: recurrence เป็น event และ death ถูก censor ถ้าทำแบบนี้ $1 - \mathrm{KM}$ ไม่ใช่ actual cumulative incidence ของ recurrence เพราะ censor การเสียชีวิต จึงมักประเมิน probability ของ recurrence สูงเกินจริง

นิยามที่ 2: recurrence หรือ death แล้วแต่อย่างใดเกิดก่อน ถูกนับเป็น event ถ้าเป็นแบบนี้ $1 - \mathrm{KM}$ บอก probability ของ

$$\boxed{\text{recurrence or death}}$$

ไม่ใช่ probability ของ recurrence อย่างเดียว จึงยังตอบคำถามเรื่อง recurrence ไม่ได้อยู่ดี

ไม่ว่าจะหมายถึงนิยามไหน ทางลัดนี้ก็ผิด

$$\text{death censored:}\quad 1 - \mathrm{KM} \neq \mathrm{CIF}_{\text{recurrence}}$$$$\text{death counted with recurrence:}\quad 1 - \mathrm{KM} = P(\text{recurrence or death}) \neq P(\text{recurrence})$$

ถ้าต้องการความเสี่ยงของ recurrence ที่แท้จริง ใช้อะไร

ใน descriptive competing-risk analysis ปริมาณที่ต้องประมาณคือ

$$\boxed{\text{cumulative incidence function}}$$

โดย estimator มาตรฐานคือ

$$\boxed{\text{Aalen-Johansen estimator}}$$

ไม่ใช่ 1 ลบ Kaplan-Meier แบบ naive ตัวประมาณ Aalen-Johansen (Aalen-Johansen estimator) รับรู้ว่าผู้ป่วยที่เสียชีวิตก่อน recurrence ถูกเอาออกจากโอกาสที่จะเกิด recurrence ในอนาคตอย่างถาวร เช่นเดียวกับสูตรข้างต้น มันถ่วง recurrence ของแต่ละขณะด้วยสัดส่วนของทั้งกลุ่มที่ยังมีชีวิตและยังปลอด event จึงประมาณ actual probability ของ event ได้เมื่อมี competing events [2]

กลับมาที่การรักษาที่ลด hazard หนึ่งแต่เพิ่มอีกตัว

สูตรยาใหม่ทำสองอย่าง

$$\downarrow \lambda_R \quad\text{(a lower cause-specific hazard of recurrence)}$$$$\uparrow \lambda_D \quad\text{(a higher cause-specific hazard of death before recurrence)}$$

แล้ว cumulative incidence ของ recurrence เป็นอย่างไร เราห้ามดูแค่ $\lambda_R$ เพราะ

$$\boxed{\mathrm{CIF}_R(t) = \int_0^t S(u^-)\,\lambda_R(u)\,du}$$

และ $S(u)$ ถูกกระทบจากทั้ง recurrence และ death คำตอบที่สูตรให้คือ cumulative incidence ของ recurrence ขึ้นกับทั้ง recurrence hazard และ death hazard recurrence hazard อย่างเดียวบอกไม่ได้ว่ามันขยับไปเท่าไร การสร้างแบบจำลองของแต่ละ cause-specific hazard ด้วย covariates และแบบจำลอง Fine-Gray สำหรับ cumulative incidence เป็นเรื่องของตอนที่ 5 ของชุดบทความนี้

การอ่านผลสี่แบบที่ไม่ถูก และวิธีแก้

• "ความเสี่ยงของ recurrence ลดลงเป็นเปอร์เซ็นต์เท่ากับ recurrence hazard"

  Cause-specific hazard ของ recurrence ที่ต่ำลง 30% ไม่ได้แปลว่า cumulative incidence ของ recurrence ต่ำลง 30% เมื่อมี competing risks hazard กับ cumulative probability ไม่ได้สัมพันธ์กันแบบหนึ่งต่อหนึ่ง (one-to-one)

  วิธีแก้: อ่าน cause-specific hazard เป็นอัตราในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตและยังไม่เกิด recurrence และอ่านความเสี่ยงจาก cumulative incidence ซึ่งขึ้นกับ hazard ทั้งสองตัว

• "การเสียชีวิตถือเป็น ordinary censoring ได้"

  Ordinary censoring หมายถึง outcome หลังถูก censor ยังเป็นไปได้แต่ไม่ถูกสังเกต (possible but unobserved) ส่วนหลังการเสียชีวิต recurrence เป็นไปไม่ได้ (impossible)

  วิธีแก้: ลงรหัสการเสียชีวิตก่อน recurrence เป็น competing event ทุกครั้งที่คำถามคือความเสี่ยงที่แท้จริงของ recurrence

• "ความเสี่ยงของ recurrence ต้องเพิ่มขึ้น เพราะ hazard ของการเสียชีวิตเพิ่มขึ้น"

  ตรงกันข้าม การเสียชีวิตที่มากขึ้นทำให้เหลือผู้ป่วยที่จะเกิด recurrence ได้น้อยลง

  วิธีแก้: ชั่งทั้งสอง cause-specific hazards ผ่าน cumulative incidence ก่อนบอกว่าความเสี่ยงของ recurrence ขยับไปทางไหน

• "ความเสี่ยงของ recurrence เท่ากับ 1 ลบ Kaplan-Meier ของ recurrence-free survival"

  เมื่อ censor การเสียชีวิต 1 ลบ Kaplan-Meier ทำเสมือนว่าผู้ป่วยที่เสียชีวิตยังเกิด recurrence ได้หลังจากนั้นในโลกสมมติ จึงไม่ใช่ actual probability ของ recurrence และโดยทั่วไปประเมิน cumulative incidence สูงเกินจริง

  วิธีแก้: ประมาณ cumulative incidence ด้วยตัวประมาณ Aalen-Johansen ถ้า event ของเส้นคือ recurrence หรือ death ให้อ่าน 1 ลบ Kaplan-Meier เป็นความเสี่ยงของอย่างใดอย่างหนึ่ง ไม่ใช่ของ recurrence

ทุกคนอยู่ที่ใดที่หนึ่ง: ยังปลอด event เกิด recurrence ก่อน หรือเสียชีวิตก่อน

สมการที่รวมทั้งกลุ่มต้องมีผู้ป่วยที่ยังไม่เกิด event อะไรเลยอยู่ด้วย เมื่อมี competing events สองอย่าง คือ recurrence และการเสียชีวิตก่อน recurrence

$$\boxed{1 = S(t) + \mathrm{CIF}_{\text{recurrence}}(t) + \mathrm{CIF}_{\text{death}}(t)}$$

• $S(t)$: ยังมีชีวิตและยังไม่เกิด recurrence ณ เวลา $t$
• $\mathrm{CIF}_{\text{recurrence}}(t)$: probability ที่ recurrence เกิดภายในเวลา $t$
• $\mathrm{CIF}_{\text{death}}(t)$: probability ที่การเสียชีวิตก่อน recurrence เกิดภายในเวลา $t$

ดังนั้น

$$\boxed{1 - S(t) = \mathrm{CIF}_{\text{recurrence}}(t) + \mathrm{CIF}_{\text{death}}(t)}$$

นี่คือกุญแจที่คลายความสับสนส่วนใหญ่

ตัวอย่างคำนวณด้วยมือ: ผู้ป่วยหนึ่งร้อยคนที่ห้าปี

ตัวอย่างคำนวณด้วยมือ ผู้ป่วยอีก 100 คน นับที่ห้าปี

1. นับสามกลุ่ม

   ที่ 5 ปี 20 คนเกิด recurrence 30 คนเสียชีวิตก่อนเกิด recurrence และ 50 คนยังมีชีวิตและปลอด recurrence

2. เปลี่ยนจำนวนเป็นสัดส่วน

   \[ S = 0.50, \quad \mathrm{CIF}_R = 0.20, \quad \mathrm{CIF}_D = 0.30 \]

   หารแต่ละจำนวนด้วย 100 คนที่เริ่มต้น

3. ตรวจ identity

   \[ 1 = 0.50 + 0.20 + 0.30 \]

   คือ $1 = S + \mathrm{CIF}_R + \mathrm{CIF}_D$ ผู้ป่วยทุกคนอยู่ในกลุ่มเดียวพอดี

4. อ่าน 1 ลบ event-free survival

   \[ 1 - S = 0.50 \]

   ค่านี้บอกว่า 50% เกิด recurrence หรือเสียชีวิต ไม่ใช่ 50% เกิด recurrence

ผลลัพธ์: 1 ลบ S เท่ากับ 0.50 คือสัดส่วนที่เกิด recurrence หรือเสียชีวิต ส่วนสัดส่วนที่เกิด recurrence คือ cumulative incidence 0.20

อ่านเส้น recurrence-free เทียบกับ identity นี้

เมื่อเจอ "1 ลบ Kaplan-Meier ของ recurrence-free survival" ให้ถามทันทีว่าเส้นนั้นนับอะไรเป็น event มีสองกรณี

กรณีที่ 1: recurrence เป็น event และ death ถูก censor $1 - \mathrm{KM}_R$ ไม่ใช่ $\mathrm{CIF}_R$ เพราะการเสียชีวิตถูกจัดการเหมือน ordinary censoring ทั้งที่ผู้ป่วยที่เสียชีวิตแล้วไม่มีโอกาสเกิด recurrence อีก นี่คือความหมายที่ทางลัดนี้มักตั้งใจ

กรณีที่ 2: recurrence หรือ death เป็น event ตอนนี้ event ของเส้นคือ composite endpoint ดังนั้น

$$1 - \mathrm{KM} = P(\text{recurrence or death by } t) = \boxed{\mathrm{CIF}_R + \mathrm{CIF}_D}$$

ในตัวอย่างห้าปี ค่านี้คือ 0.50 ไม่ใช่ 0.20 ที่เกิด recurrence ไม่ว่ากรณีไหน ทางลัดนี้ก็ไม่ใช่ cumulative incidence ของ recurrence

1 = KM ของ death + KM ของ recurrence ใช่ไหม

การเดาต่อที่เป็นธรรมชาติคือ Kaplan-Meier สองเส้น เส้นละสาเหตุ รวมกันได้ทั้งหมด

$$1 = \mathrm{KM}_{\text{death}} + \mathrm{KM}_{\text{recurrence}}\ ?$$

ไม่ใช่ ถ้าแต่ละเส้นเป็น Kaplan-Meier ของสาเหตุหนึ่งที่ censor อีกสาเหตุ สิ่งที่ถูกคือ

$$\boxed{1 = S_{\text{event-free}} + \mathrm{CIF}_{\text{recurrence}} + \mathrm{CIF}_{\text{death}}}$$

ต้องใช้ cumulative incidence ไม่ใช่ 1 ลบ Kaplan-Meier ที่แยกทำทีละเส้น

ทำไม Kaplan-Meier ที่แยกกันจึงบวกกันไม่ได้

Kaplan-Meier ของ recurrence เมื่อผู้ป่วยเสียชีวิต $\text{death} \rightarrow \text{censored}$ เส้นนี้จึงตอบประมาณว่า probability ของ recurrence เป็นเท่าไรใน hypothetical world ที่ competing death ไม่ได้เอาใครออกไป

Kaplan-Meier ของ death เมื่อผู้ป่วยเกิด recurrence $\text{recurrence} \rightarrow \text{censored}$ เส้นนี้ตอบคำถามของ hypothetical world อีกใบหนึ่งที่ต่างออกไป

ดังนั้น $1 - \mathrm{KM}_R$ กับ $1 - \mathrm{KM}_D$ เป็น probability จากคนละ hypothetical world เอามาบวกกันแล้วไม่ได้การแบ่งส่วนของโลกจริง นี่คือเหตุผลที่ competing risks ต้องใช้ cumulative incidence function [2, 4]

เมื่อไรที่ 1 ลบ Kaplan-Meier คือคำตอบที่ถูก

ทั้งหมดนี้ไม่ได้ทำให้ Kaplan-Meier ผิดในตัวมันเอง เมื่อ outcome คือ death from any cause (การเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ) จะไม่มี competing event เพราะการเสียชีวิตทุกแบบนับเป็น event เดียวกัน

Kaplan-Meier จึงประมาณ $S(t) = P(T > t)$ โดย $T$ คือเวลาจนเกิด event ถ้า $S(5) = 0.80$ แปลว่า 80% ยังไม่เกิด event ที่ 5 ปี และ $1 - S(5) = 0.20$ คือ 20% เกิด event ภายใน 5 ปี เมื่อมี event เพียงชนิดเดียว

$$\boxed{1 - \mathrm{KM} = \text{cumulative probability of the event}}$$

ใช้ได้ดี ปัญหาเริ่มเฉพาะเมื่อมี competing event เช่น recurrence กับการเสียชีวิตก่อน recurrence ข้างต้น

อภิธานศัพท์

competing event (เหตุการณ์แข่งขัน)

เหตุการณ์ เช่นการเสียชีวิตก่อน recurrence ที่ทำให้เหตุการณ์ที่สนใจเกิดไม่ได้อีกหลังจากนั้น

censoring (การเซ็นเซอร์)

การติดตามที่สิ้นสุดโดยยังไม่เกิด event ขณะที่ event ยังเกิดได้ในภายหลัง เพียงแต่มองไม่เห็น

cause-specific hazard (ฮาซาร์ดเฉพาะสาเหตุ)

$\lambda_k(t)$ คืออัตรา ณ ขณะหนึ่งของ event สาเหตุ $k$ ในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตและยังปลอด event ณ เวลา $t$ เป็นอัตรา ไม่ใช่ probability

cumulative incidence function (อุบัติการณ์สะสม)

$\mathrm{CIF}_k(t)$ คือ probability จากผู้ป่วยทั้งหมดตอนเริ่มต้น ที่ event สาเหตุ $k$ เกิดเป็นอย่างแรกและเกิดภายในเวลา $t$

event-free survival (ฟังก์ชันการรอดชีพปลอดเหตุการณ์)

$S(t)$ ความน่าจะเป็นที่ยังมีชีวิตและยังไม่เกิด event ใดเลย ณ เวลา $t$

Kaplan-Meier estimator (ตัวประมาณ Kaplan-Meier)

ค่าประมาณ event-free survival ที่ ณ เวลาที่เกิด event แต่ละครั้ง คูณด้วยสัดส่วนของ risk set ที่ยังปลอด event โดยผู้ป่วยที่ถูก censor ออกจาก risk set

Aalen-Johansen estimator (ตัวประมาณ Aalen-Johansen)

ตัวประมาณมาตรฐานของ cumulative incidence เมื่อมี competing events โดยเอาผู้ป่วยที่เกิด competing event ออกจากโอกาสที่จะเกิด event ที่สนใจในภายหลัง

เอกสารอ้างอิง

1. Andersen PK, Geskus RB, de Witte T, Putter H. Competing risks in epidemiology: possibilities and pitfalls. Int J Epidemiol. 2012;41(3):861-870. doi:10.1093/ije/dyr213 https://doi.org/10.1093/ije/dyr213
2. Putter H, Fiocco M, Geskus RB. Tutorial in biostatistics: competing risks and multi-state models. Stat Med. 2007;26(11):2389-2430. doi:10.1002/sim.2712 https://doi.org/10.1002/sim.2712
3. Austin PC, Lee DS, Fine JP. Introduction to the analysis of survival data in the presence of competing risks. Circulation. 2016;133(6):601-609. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017719 https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017719
4. Wolbers M, Koller MT, Stel VS, Schaer B, Jager KJ, Leffondré K, Heinze G. Competing risks analyses: objectives and approaches. Eur Heart J. 2014;35(42):2936-2941. doi:10.1093/eurheartj/ehu131 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu131

ประเด็นสำคัญ

• Cause-specific hazard คืออัตราในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตและยังปลอด event ส่วน cumulative incidence คือ absolute probability จากผู้ป่วยทั้งหมดตอนเริ่มต้น
• Cumulative incidence ของ recurrence ขึ้นกับทั้ง recurrence hazard และ death hazard การรักษาที่ลดตัวหนึ่งแต่เพิ่มอีกตัวจึงตัดสินจาก recurrence hazard อย่างเดียวไม่ได้
• Censoring หมายถึง event ยังเกิดได้แต่มองไม่เห็น ส่วนการเสียชีวิตก่อน recurrence หมายถึง recurrence เกิดไม่ได้อีกแล้ว
• 1 ลบ Kaplan-Meier ที่ censor การเสียชีวิตไม่ใช่ cumulative incidence และโดยทั่วไปประเมินสูงเกินจริง: 12.5% เทียบกับ 10% ในตัวอย่างผู้ป่วย 100 คน
• Event-free survival บวก cumulative incidence ของ recurrence และของการเสียชีวิตรวมกันได้หนึ่ง แต่ Kaplan-Meier ที่แยกทำทีละสาเหตุรวมกันไม่ได้

อ่านต่อในวิกิ: [[time-to-event-survival-analysis-th]]