เหตุการณ์ซ้ำ: นับการนอนโรงพยาบาลทุกครั้งโดยไม่แสร้งว่าแต่ละครั้งเป็นอิสระต่อกัน

Read the English version

บทคัดย่อ

เมื่อผู้ป่วยหนึ่งคนเกิด event เดิมได้หลายครั้ง เช่น การนอนโรงพยาบาลด้วยหัวใจล้มเหลวซ้ำ asthma exacerbation หรือการชัก time-to-first-event analysis จะหยุดที่ event แรกและทิ้งที่เหลือทั้งหมด จากนั้นมีสองคำถามที่ใช้เลือก model: ลำดับของ event สำคัญไหม และวัดเวลาด้วยนาฬิกาแบบไหน? Andersen-Gill model วางทุก event บนนาฬิกาเดียวที่เดินต่อเนื่อง และประมาณ effect ต่อ overall recurrent-event rate เนื่องจาก event ของผู้ป่วยคนเดียวกันสัมพันธ์กัน จึงรายงานพร้อม robust (sandwich) variance ซึ่งแก้ standard error โดยไม่ขยับค่าประมาณ Prentice-Williams-Peterson (PWP) model ทำให้ event ก่อนหน้าสำคัญ ผู้ป่วยจึงเสี่ยงต่อ event ถัดไปได้ก็ต่อเมื่อเกิด event ก่อนหน้าแล้ว และ version gap-time ของมันเริ่มนาฬิกาใหม่หลังทุก event ทั้งสอง model โดยตัวมันเองไม่ได้จัดการการเสียชีวิตในฐานะ competing terminal event บทความนี้ไล่ดูการนอนโรงพยาบาลของผู้ป่วยสองคน อ่านประโยค design ทีละ clue และสรุปเป็นกฎสำหรับเลือก model

🔍 คลิกเพื่อขยาย คลิกที่ใดก็ได้เพื่อปิด

ผู้ป่วยที่กลับมาซ้ำแล้วซ้ำอีก

ในหอผู้ป่วยหัวใจล้มเหลว ผู้ป่วยคนหนึ่งกลับมานอนโรงพยาบาลเป็นครั้งที่สี่ของปีนี้ ผู้ป่วยอีกคนจากคลินิกเดียวกันนอนโรงพยาบาลครั้งเดียวแล้วไม่กลับมาอีก นักวิจัยที่วางแผนวิเคราะห์การรักษาแบบหนึ่งสำหรับผู้ป่วยกลุ่มนี้ต้องการให้การนอนโรงพยาบาลทุกครั้งถูกนับ ไม่ใช่แค่ครั้งแรก

ก่อนเลือก model ต้องตัดสินใจสองเรื่อง ลำดับของการนอนโรงพยาบาลสำคัญไหม? และจะวัดเวลาด้วยนาฬิกาแบบไหน: นาฬิกาเดียวที่เดินต่อเนื่องจากเริ่ม follow-up หรือนาฬิกาที่เริ่มนับใหม่หลังการนอนโรงพยาบาลแต่ละครั้ง?

ผู้ป่วยคนเดียว event เดิม เกิดได้หลายครั้ง

ต้องใช้ recurrent-event analysis เมื่อผู้ป่วยหนึ่งคนเกิด event ชนิดเดียวกันได้หลายครั้ง event แบบนี้เรียกว่าเหตุการณ์ซ้ำ (recurrent events) ตัวอย่างเช่น:

• asthma exacerbation ซ้ำ
• การนอนโรงพยาบาลซ้ำ (repeated hospitalizations)
• การติดเชื้อซ้ำ
• การชักซ้ำ
• มะเร็งกลับเป็นซ้ำ (recurrent cancer events)
• เลือดออกซ้ำ

ลองดู heart failure hospitalization ผู้ป่วยหนึ่งคนอาจผ่าน $H_1 \rightarrow H_2 \rightarrow H_3 \rightarrow H_4$ โดย $H_1$ คือการนอนโรงพยาบาลครั้งแรก $H_2$ คือครั้งที่สอง และต่อไปเรื่อย ๆ

Cox model แบบธรรมดา ซึ่งเป็น regression มาตรฐานสำหรับเวลาจนเกิด event มักวิเคราะห์เวลาจนถึงการนอนโรงพยาบาลครั้งแรก (time to first hospitalization) การติดตามผู้ป่วยคนนั้นหยุดที่ $H_1$ ทุกอย่างหลังจากนั้นถูกทิ้ง ผู้ป่วยที่นอนโรงพยาบาล 1 ครั้งกับผู้ป่วยที่นอนโรงพยาบาล 8 ครั้งจึงอาจดูเหมือนกันใน primary first-event analysis ข้อมูลมหาศาลหายไป

สองโลก ก่อนเลือก model ใด ๆ

ก่อนเอ่ยชื่อวิธีใด ให้ตัดสินก่อนว่า outcome อยู่ในโลกไหน

สมมติ outcome คือมะเร็งกลับเป็นซ้ำ (cancer recurrence) ผู้ป่วยหนึ่งคนอาจไปจากยังไม่เกิด event สู่ recurrence หรือจากยังไม่เกิด event สู่การเสียชีวิตก่อน recurrence:

หรือ

การเสียชีวิตในที่นี้เป็นเหตุการณ์แข่งขัน (competing event): เมื่อเกิดขึ้นแล้ว event ที่สนใจจะไม่มีวันเกิดได้อีก ผู้ป่วยแต่ละคนมี first event ได้อย่างมากหนึ่งอย่าง และคำถามคืออย่างไหนมาก่อน นี่คือcompeting-risk world ซึ่งอธิบายไว้ในตอนที่ 4และตอนที่ 5ของชุดบทความนี้

ทีนี้สมมติว่า outcome คือการนอนโรงพยาบาล:

event เดิมเกิดซ้ำกับผู้ป่วยคนเดิม นี่คือrecurrent-event world

Andersen-Gill: ทุก event บนนาฬิกาเดียว

Andersen-Gill model มอง recurrent events ทั้งหมดเป็นส่วนหนึ่งของcounting process เดียวที่ต่อเนื่องกัน: ผู้ป่วยแต่ละคนมีตัวนับจำนวน event สะสมที่เพิ่มขึ้นทีละหนึ่งทุกครั้งที่เกิด event เวลาเดินไปข้างหน้าบน time scale เดียวกันตลอด เรียกว่าtotal time นับจากเริ่ม follow-up [1]

start
0 -------- event 1 -------- event 2 -------- event 3
                                                total time →

Andersen-Gill เป็น extension ของ Cox model ในรูป counting process สำหรับ recurrent events ลองดูผู้ป่วยสองคน:

Andersen-Gill ใช้ $H_1$, $H_2$ และ $H_3$ ของ Patient A ทั้งหมด ไม่ทิ้ง event ใดหลัง event แรก

ดังนั้นเมื่อ scientific question คือการรักษามี effect ต่อ overall recurrent-event rate หรือ intensity ตลอด follow-up อย่างไร Andersen-Gill เหมาะกว่าการทำ time-to-first-event analysis อย่างเดียว intensity คืออัตราการเกิด event ณ ขณะหนึ่งของผู้ป่วยที่ยังอยู่ใน follow-up

clue ที่มักชี้ไปที่ Andersen-Gill:

• total time
• การมองแบบ counting process
• event ซ้ำถูกมองว่าเกิดบน timeline เดียวที่ต่อเนื่อง

ทำไมต้อง "with robust variance"?

สมมติผู้ป่วยคนเดียวนอนโรงพยาบาลสามครั้ง $H_1$, $H_2$ และ $H_3$ event ทั้งสามนี้ไม่ independent คนที่เคยนอนโรงพยาบาลแล้วครั้งหนึ่งอาจเป็นคนที่มีแนวโน้มจะนอนโรงพยาบาลอีก

ถ้าเขียนสำหรับ Patient A, event $H_{A1}$, $H_{A2}$ และ $H_{A3}$ มาจากคนคนเดียวกันทั้งหมด นั่นคือwithin-patient correlation

ถ้าการวิเคราะห์ทำเหมือนว่าแต่ละ event independent กัน เหมือนการนอนโรงพยาบาลแต่ละครั้งมาจากคนละคน standard error อาจผิด และเมื่อการนอนโรงพยาบาลของผู้ป่วยคนเดียวกันมักเกิดไปด้วยกัน มันมักออกมาเล็กเกินไป ทางแก้คือrobust (sandwich) variance ที่ cluster ตามผู้ป่วย วิธีนี้รวมทุกอย่างที่ผู้ป่วยแต่ละคนมีส่วนต่อค่าประมาณก่อน แล้ววัดว่าผลรวมรายผู้ป่วยเหล่านี้แปรผันเท่าไร standard error และ inference จึงยังใช้ได้เมื่อมี within-patient dependence [2] มันเปลี่ยน standard error แต่ไม่เปลี่ยนhazard ratio (HR) เอง ซึ่งคืออัตราส่วนของอัตราการเกิด event ระหว่างสองกลุ่มในผู้ป่วยที่ยังเสี่ยงอยู่

การทดลองจำลองในผู้ป่วยหัวใจล้มเหลว 1,500 คนที่มีการนอนโรงพยาบาล 1,313 ครั้งแสดงประเด็นนี้ hazard ratio ของ Andersen-Gill เท่ากับ 0.73 ถ้าถือว่าการนอนโรงพยาบาลแต่ละครั้ง independent กัน standard error ของ log ของมันคือ 0.0555 และ 95% CI คือ 0.66 ถึง 0.82

robust variance เพิ่ม standard error เป็น 0.0738 และขยายช่วงเป็น 0.63 ถึง 0.85 ค่าประมาณไม่ขยับ มีเพียงความไม่แน่นอนที่เปลี่ยน

R: fit เดียว standard error แบบ naive และแบบ robust เรียงข้างกัน

# Andersen-Gill: every admission counts, total time, robust (sandwich) SE clustered on patient
ag <- coxph(Surv(start, stop, event) ~ arm + cluster(id), data = rl, ties = "breslow")
print(summary(ag))

> ag <- coxph(Surv(start, stop, event) ~ arm + cluster(id),
+     data = rl, ties = "breslow")

> print(summary(ag))
Call:
coxph(formula = Surv(start, stop, event) ~ arm, data = rl, ties = "breslow",
    cluster = id)

  n= 2813, number of events= 1313

        coef exp(coef) se(coef) robust se     z Pr(>|z|)
arm -0.31129   0.73250  0.05555   0.07376 -4.22 2.44e-05 ***
---
Signif. codes:  0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1

    exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
arm    0.7325      1.365    0.6339    0.8464

Concordance= 0.539  (se = 0.009 )
Likelihood ratio test= 31.63  on 1 df,   p=2e-08
Wald test            = 17.81  on 1 df,   p=2e-05
Score (logrank) test = 31.66  on 1 df,   p=2e-08,   Robust = 17.59  p=3e-05

  (Note: the likelihood ratio and score tests assume independence of
     observations within a cluster, the Wald and robust score tests do not).

Prentice-Williams-Peterson: event ก่อนหน้าสำคัญ

Prentice-Williams-Peterson (PWP) model ให้ความสำคัญกับลำดับของ event (event order) อย่างชัดเจน [3] โดยทั่วไปผู้ป่วยจะเสี่ยงต่อ event ที่ $k$ ได้ก็ต่อเมื่อเกิด event ที่ $k - 1$ แล้ว: ไม่มีใครเสี่ยงต่อการนอนโรงพยาบาลครั้งที่สองก่อนที่ครั้งแรกจะเกิด

Event 1 → Event 2 → Event 3

event แต่ละครั้งจึงถูกวิเคราะห์โดยมีเงื่อนไขตาม event ก่อนหน้า (conditional on the previous events) event ครั้งแรก ครั้งที่สอง และครั้งที่สาม สลับที่กันไม่ได้ ต่างจากบนนาฬิกาเดียวของ Andersen-Gill ที่ทุก event ถือว่าเหมือนกัน PWP ยังใช้ total time นับจากเริ่ม follow-up ได้ แต่ version ที่รู้จักกันมากที่สุดเปลี่ยนตัวนาฬิกาเอง

PWP gap-time: เริ่มนาฬิกาใหม่

นี่คือ version ของ PWP ที่ควรรู้เป็นอันดับแรก ในgap time นาฬิกาจะตั้งกลับเป็น 0 หลัง event แต่ละครั้ง:

Event 1:
0 ------------ 30 days

Event 2:
0 ------ 12 days

Event 3:
0 ---------------- 45 days

event แรกเกิดหลังเริ่มนับ 30 วัน จากนั้นนาฬิกาเริ่มใหม่ และ event ที่สองเกิดหลัง event แรก 12 วัน นาฬิกาเริ่มใหม่อีกครั้ง และ event ที่สามเกิดหลัง event ที่สอง 45 วัน เวลาแต่ละช่วงวัดจาก event ก่อนหน้า ไม่ใช่จากเริ่ม follow-up

คำถามจึงกลายเป็น:

"จาก recurrence ครั้งก่อนจนถึง recurrence ครั้งถัดไป ใช้เวลานานเท่าไร?"

ทำไมทางเลือกอื่นจึงต่างออกไป

Time to first event อย่างเดียว ทิ้ง recurrence ที่ตามมาทั้งหมด ดังที่การนอนโรงพยาบาลของ Patient A ที่เดือน 3, 5 และ 8 แสดงไว้

Negative binomial model เป็น regression สำหรับจำนวน event ต่อผู้ป่วย มีประโยชน์กับ event count และ rate แต่โดยตัวมันเองไม่ได้เก็บลำดับของ event หรือรายละเอียดของเวลาที่เกิด event

Fine-Gray ออกแบบมาสำหรับ competing risks ไม่ใช่ recurrent events ที่มีลำดับ มันสร้าง model ของ first event ชนิดหนึ่งเมื่อ event อื่นอาจเกิดก่อน (ตอนที่ 5 ของชุดบทความนี้)

เมื่อคำถามเกี่ยวกับ recurrence ทุกครั้ง ลำดับ และเวลาของมัน ทางเลือกคือ Andersen-Gill หรือ PWP [4]

Andersen-Gill เทียบกับ PWP

กฎการตัดสินใจ

Repeated event?
      ↓
Does previous event matter?
      ↓ yes
     PWP

Does the clock reset after each event?
      ↓ yes
 PWP gap-time

1. event เกิดซ้ำในผู้ป่วยคนเดิมหรือไม่? ถ้าใช่ นี่คือ recurrent-event analysis
2. event ก่อนหน้าสำคัญหรือไม่? ถ้าใช่ ใช้ PWP
3. นาฬิกาเริ่มใหม่หลังแต่ละ event หรือไม่? ถ้าใช่ ใช้ PWP gap-time

ถ้า event ก่อนหน้าไม่ได้เป็นตัวกำหนดคำถาม และทุก event อยู่บนนาฬิกาเดียวที่ต่อเนื่อง model คือ Andersen-Gill with robust variance

Andersen-Gill ท่ามกลางห้าวิธีของ time-to-event

Kaplan-Meier, cumulative incidence function, cause-specific Cox และ Fine-Gray ล้วน target first event และสามวิธีในนั้นสร้างมาสำหรับ competing risks (ตอนที่ 2, ตอนที่ 4 และ ตอนที่ 5) Andersen-Gill with robust variance เป็นวิธีเดียวในห้าวิธีที่ target หลาย event ในผู้ป่วยคนเดียว

เมื่อคำถามคือ effect ของการรักษาต่อการนอนโรงพยาบาลทั้งหมด ทั้งครั้งแรก ครั้งที่สอง ครั้งที่สาม และต่อ ๆ ไป คำตอบคือ Andersen-Gill with robust variance

คำที่ชี้ไปที่ Andersen-Gill

เมื่อเจอคำถามเชิง survival ใด ๆ ให้ถามข้อแรกก่อน: event เกิดซ้ำในคนเดิมได้ไหม และคำถามต้องการนับทุกครั้งหรือไม่? asthma exacerbation การนอนโรงพยาบาล การติดเชื้อ การชัก และเลือดออกซ้ำ เป็นตัวอย่างที่พบบ่อย

ถ้าใช่ และ protocol หรือ paper เขียนคำใดคำหนึ่งต่อไปนี้:

• "overall recurrent-event rate"
• "first and subsequent events"
• "account for within-patient dependence"

model คือAndersen-Gill with robust variance ถ้าไม่ใช่ ให้ไปคำถามถัดไป: มี competing event ที่ทำให้ primary event เกิดต่อไม่ได้หรือไม่?

Andersen-Gill ไม่ได้แก้ competing death

Andersen-Gill ตอบปัญหาหนึ่ง: หลาย recurrent events ต่อผู้ป่วยหนึ่งคน มันไม่ได้เกิดมาเพื่อตอบอีกปัญหาหนึ่ง: competing terminal event

ลองดู recurrent hospitalization ที่เกิดต่อเนื่องจนกระทั่งเสียชีวิต การเสียชีวิตเป็นterminal event: เมื่อเกิดแล้วจะไม่มีการนอนโรงพยาบาลครั้งใดตามมาได้อีก ถ้าการเสียชีวิตเกี่ยวข้องกับ underlying disease severity ผู้ป่วยที่ป่วยหนักที่สุดจะทั้งเสียชีวิตเร็วกว่าและน่าจะนอนโรงพยาบาลมากกว่า การวิเคราะห์ recurrent events จึงอาจต้องใช้วิธีที่ซับซ้อนกว่า Andersen-Gill ธรรมดา ขึ้นกับ estimand ที่การศึกษาต้องการประมาณ เช่น joint หรือ frailty approaches ที่สร้าง model ของการนอนโรงพยาบาลและการเสียชีวิตไปพร้อมกัน [5, 6]

ดังนั้น Andersen-Gill ไม่ใช่ universal survival model งานเฉพาะของมันคือrecurrent-event process

กิ่งแรกของทุกคำถาม time-to-event

เริ่มทุกคำถาม time-to-event ด้วยกิ่งเดียว:

• event เกิดซ้ำไหม?
  • ใช่ → Andersen-Gill (หรือ PWP เมื่อ event ก่อนหน้าสำคัญ)
  • ไม่ → มี competing event ไหม?
    • ไม่มี → Kaplan-Meier และ Cox
    • มี → actual probability: cumulative incidence function; probability พร้อม covariates: Fine-Gray; instantaneous cause-specific rate พร้อม covariates: cause-specific Cox

ตอนแรกของชุดบทความนี้วาดแผนที่ทั้งหมดไว้

อ่านต่อในวิกิ: [[time-to-event-survival-analysis-th]]