คำถามแบบเวลาจนเกิดเหตุการณ์: เหตุการณ์แรก เหตุการณ์แข่งขัน และเหตุการณ์ซ้ำ ต้องใช้แผนที่ต่างกัน

Read the English version

บทคัดย่อ

Time-to-event analysis ใช้เมื่อ outcome ไม่ได้มีแค่คำถามว่าเกิดหรือไม่เกิด แต่สนใจด้วยว่าเกิดเมื่อไร ก่อนเลือก model มีสามคำถามที่กำหนดแผนที่ ได้แก่ สนใจเฉพาะ first event หรือไม่ event เดิมเกิดซ้ำในผู้ป่วยคนเดียวได้หรือไม่ และมี event อื่นที่ขัดขวางไม่ให้ event ที่สนใจเกิดได้เลยหรือไม่ คำตอบนำไปสู่สามกลุ่มวิธี First event เช่น death หรือ first recurrence บรรยายด้วย Kaplan-Meier survival curve และ model ด้วย Cox model ซึ่งประมาณ hazard ratio ที่ adjust covariates แล้ว Recurrent events เช่น asthma exacerbation หลายครั้ง ใช้ Andersen-Gill model ซึ่งวางทุก event บนนาฬิกาเดียว หรือ Prentice-Williams-Peterson model ซึ่ง event ก่อนหน้ามีความหมาย และใน gap time นาฬิกาเริ่มนับใหม่ Competing risks เช่น death ก่อน cancer recurrence ใช้ cause-specific hazard model หรือ Fine-Gray subdistribution hazard model บทความนี้ไล่ทีละกลุ่มวิธี พร้อมเส้นทางการตัดสินใจระหว่างกลุ่ม และวลีที่ชี้ไปยังแต่ละวิธี

---

🔍 คลิกเพื่อขยาย คลิกที่ใดก็ได้เพื่อปิด

cohort เดียว outcome สามแบบ

ทีมวิจัยติดตามผู้ป่วยหลังผ่าตัดมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก (colorectal cancer) บางคนเกิด recurrence บางคนต้องนอนโรงพยาบาลซ้ำแล้วซ้ำอีก บางคนเสียชีวิตก่อนที่มะเร็งจะกลับมา

สำหรับทุก outcome ทีมอยากรู้ไม่ใช่แค่ว่าเกิดหรือไม่ แต่อยากรู้ด้วยว่าเกิดเมื่อไร ก่อนจะ fit model ใด ทีมต้องตัดสินก่อนว่าแต่ละคำถามมีรูปแบบแบบไหน เพราะรูปแบบของคำถามเป็นตัวกำหนด model

Big picture: เกิดหรือไม่ และเกิดเมื่อไร

Time-to-event analysis ใช้เมื่อ outcome ไม่ได้มีแค่คำถามว่า เกิดหรือไม่เกิด แต่สนใจด้วยว่า เกิดเมื่อไร [1] ผู้ป่วยแต่ละคนให้ข้อมูลสองอย่าง คือระยะเวลาที่ติดตาม และการติดตามนั้นจบลงอย่างไร จบด้วย event หรือจบโดยไม่เกิด event

เมื่อการติดตามจบลงโดยไม่เกิด event เช่นการศึกษาปิด หรือขาดการติดต่อ ผู้ป่วยคนนั้นถูก censored คือรู้แน่ว่าปลอด event ถึงเวลานั้น และ event ยังเกิดได้ในภายหลัง [1]

สามคำถามก่อนเลือก model

มีสามคำถามที่ต้องถามก่อนเลือก model ใด:

1. สนใจเฉพาะ first event หรือไม่?
2. Event สามารถ เกิดซ้ำหลายครั้ง ในผู้ป่วยคนเดิมได้หรือไม่?
3. มี event อื่นที่ ขัดขวางไม่ให้ event ที่สนใจเกิดได้เลย หรือไม่?

คำถามแรกชี้ไปที่ first-event analysis คำถามที่สองชี้ไปที่ recurrent-event analysis และคำถามที่สามชี้ไปที่ competing-risk analysis สามคำถามนี้ไม่ได้แยกขาดจากกัน การศึกษา first recurrence ของมะเร็งถามทั้งคำถามแรกและคำถามที่สามพร้อมกัน เพราะ death อาจมาก่อน recurrence

Master map

สามคำตอบนำไปสู่สามกลุ่มวิธี แต่ละกลุ่มมีเครื่องมือสองตัว Kaplan-Meier และ Cox อยู่ใน first-event analysis, Andersen-Gill (AG) และ Prentice-Williams-Peterson (PWP) อยู่ใน recurrent-event analysis ส่วน cause-specific hazard model และ Fine-Gray model อยู่ใน competing-risk analysis

ภายในแต่ละกลุ่ม เครื่องมือสองตัวทำงานต่างกัน หัวข้อต่อไปจะไล่ทีละกลุ่ม

⤢ คลิกเพื่อขยาย

First-event analysis

ใช้เมื่อสนใจเวลาไปจนถึง event แรก (first event) การวิเคราะห์หยุดที่ event นั้น สิ่งที่เกิดกับผู้ป่วยหลังจากนั้นไม่ได้เข้ามาในการวิเคราะห์

ตัวอย่าง:

• Time to first recurrence
• Time to death
• Time to first hospitalization
• Time to treatment failure

เครื่องมือหลักสองตัว

• Kaplan-Meier (KM): descriptive survival curve ณ แต่ละเวลา KM ประมาณสัดส่วนผู้ป่วยที่ยังไม่เกิด event โดยใช้ข้อมูลของผู้ป่วยที่ถูก censored ทุกคนเท่าที่ติดตามได้ [2]
• Cox proportional hazards model: ประมาณ hazard ratio โดย adjust covariates [3] Hazard คืออัตราการเกิด event ณ ขณะหนึ่งในผู้ป่วยที่ยังไม่เกิด event และยังอยู่ในการติดตาม hazard ratio เปรียบเทียบอัตรานี้ระหว่างกลุ่ม และ model สมมติว่า ratio นี้คงที่ตลอดการติดตาม (proportional hazards)

Kaplan-Meier ใช้บรรยาย ส่วน Cox ใช้เปรียบเทียบกลุ่มหลัง adjust แล้ว ตอนที่ 2 ของชุดบทความนี้แยกทั้งสองอย่างออกมาอธิบายอย่างละเอียด

Recurrent-event analysis

ใช้เมื่อคนเดิมสามารถเกิด event ซ้ำหลายครั้ง ถ้าหยุดที่ event แรก event ครั้งต่อ ๆ ไปจะถูกทิ้งไป

ตัวอย่าง:

• Asthma exacerbation หลายครั้ง
• Recurrent infection
• Recurrent hospitalization
• Recurrent cancer relapse

model ที่ควรรู้มีสองตัว [4]

Andersen-Gill (AG)

Andersen-Gill model คิด recurrent events เป็น process ต่อเนื่องบน total time นาฬิกาเริ่มนับครั้งเดียวตั้งแต่เริ่มติดตาม และเดินต่อผ่านทุก event [4, 5]

การติดตามของผู้ป่วยแต่ละคนถูกแบ่งเป็นช่วงระหว่าง event รูปแบบข้อมูลนี้เรียกว่า counting process ทุก event นับแบบเดียวกัน ไม่ว่าจะเป็น event แรกหรือครั้งหลัง และหลังแต่ละ event ผู้ป่วยยังมี risk ต่อ event ถัดไป

Prentice-Williams-Peterson (PWP)

PWP model ให้ความสำคัญกับ event order [4, 6] โดยวิเคราะห์ event ครั้งแรก ครั้งที่สอง และครั้งต่อ ๆ ไปแยกเป็น strata ผู้ป่วยจะมี risk ต่อ event ครั้งที่สองได้ก็ต่อเมื่อเกิดครั้งแรกแล้ว แต่ละ event จึงถูกวิเคราะห์แบบ conditional on the previous one ผลของการรักษาหรือ covariate จะให้ต่างกันตามลำดับครั้งของ event หรือใช้ร่วมกันทุกครั้งก็ได้

PWP ที่พบบ่อยที่สุดคือแบบ gap-time: หลังเกิด event แต่ละครั้ง reset clock ใหม่เป็นศูนย์ เวลาจึงนับจาก event ก่อนหน้า ไม่ได้นับจากจุดเริ่มติดตาม [4] PWP แบบ total time ก็มีเช่นกัน นาฬิกาเดินต่อเนื่อง แต่ strata ยังตามลำดับของ event

ตอนที่ 6 fit ทั้งสอง model

Competing-risk analysis

ใช้เมื่อมี event อื่นที่เกิดขึ้นแล้วทำให้ event ที่เราสนใจ ไม่สามารถเกิดได้อีก [7]

ตัวอย่าง:

• Outcome: cancer recurrence
• Competing event: death before recurrence

Death ไม่ใช่แค่ ordinary censoring เพราะหลัง death แล้ว recurrence จะเกิดไม่ได้อีก ผู้ป่วยที่ถูก censored ยังเกิด event ได้ในภายหลัง แต่ผู้ป่วยที่เสียชีวิตแล้วเกิดไม่ได้ การนับ death เป็น censoring จึงบรรยายประชากรสมมติที่ไม่มีใครเสียชีวิตก่อน และประเมินสัดส่วนผู้ป่วยที่จะเกิด recurrence จริงสูงเกินไป [7, 8]

สองแนวคิดหลัก

• Cause-specific hazard model: model อัตราการเกิด event ที่สนใจในผู้ป่วยที่ยังมีชีวิตและยังไม่เกิด event มักใช้ Cox model ซึ่งผู้ป่วยที่เกิด competing event จะออกจาก risk set (กลุ่มผู้ป่วยที่ถูกนับว่ายังมี risk) ณ เวลานั้น [7] hazard ratio ของ model นี้ตอบว่าปัจจัยหนึ่งเปลี่ยนอัตรานั้นหรือไม่
• Fine-Gray subdistribution hazard model: model subdistribution hazard ซึ่ง risk set ยังเก็บผู้ป่วยที่เกิด competing event ไปแล้วไว้ [9] ratio ของ model นี้คือ subdistribution hazard ratio (sHR) ซึ่งผูกอยู่กับ cumulative incidence คือความน่าจะเป็นที่จะเกิด event ภายในเวลาหนึ่ง เมื่อ death อาจมาก่อนได้ [7, 8]

สอง model นี้ประมาณปริมาณต่างกัน คือมี estimand ต่างกัน จึงเป็นสองคำตอบของสองคำถาม ไม่ใช่สองขั้นตอนต่อกัน และการศึกษาที่ถามทั้งสองคำถามควรรายงานทั้งสอง [8] ตอนที่ 4 สร้าง cumulative incidence และ ตอนที่ 5 fit สอง model เทียบกัน

ความเข้าใจผิดสองอย่างที่ต้องระวัง

• "Death ก็เป็นแค่ censored observation อีกรายหนึ่ง"

  Censoring สมมติว่า event ยังเกิดได้หลังการติดตามสิ้นสุด แต่หลัง death แล้ว recurrence เกิดไม่ได้ การ censor ที่ death จึงบรรยายประชากรสมมติที่ไม่มีใครเสียชีวิตก่อน และสัดส่วนผู้ที่เกิด recurrence ออกมาสูงเกินจริง

  วิธีแก้: ให้ถือ death เป็น competing event การนำผู้ป่วยออกจาก risk set ที่ death ถูกต้องสำหรับ cause-specific hazard แต่ถ้าต้องการ risk ที่ผู้ป่วยเผชิญจริง ให้ใช้ cumulative incidence

• "sHR = 0.70 แปลว่า risk ลดลง 30% ทุกเวลา"

  Subdistribution hazard ratio เปรียบเทียบ subdistribution hazards ไม่ได้เปรียบเทียบ risk เมื่อ subdistribution hazards เป็นสัดส่วนกัน sHR เท่ากับ 0.70 บอกว่า cumulative incidence ต่ำกว่าทุกเวลา แต่ขนาดของความต่างนั้นเปลี่ยนไปตลอดการติดตาม ไม่ได้คงที่ที่ 30%

  วิธีแก้: รายงาน sHR เป็น ratio ของ subdistribution hazards และอ่านความต่างของ risk แบบ absolute ณ เวลาที่ระบุจากกราฟ cumulative incidence

เส้นทางการตัดสินใจ (decision path)

เมื่อถามสามคำถามตามลำดับ จะได้เส้นทางการตัดสินใจ สองคำถามแรกเลือกระหว่าง first-event analysis กับ recurrent-event analysis คำถามที่สามต้องถามเสมอ ไม่ว่าสองคำถามแรกจะตอบอย่างไร first recurrence ของมะเร็งเป็น first event และ death ก่อน recurrence ก็ยังแข่งขันกับมันอยู่

⤢ คลิกเพื่อขยาย

วลีที่ชี้ไปยังวิธี

อภิธานศัพท์

time-to-event analysis

การวิเคราะห์เวลาจนเกิดเหตุการณ์: การวิเคราะห์ outcome ที่บันทึกทั้งว่า event เกิดหรือไม่ และเกิดเมื่อไร

censoring

การเซ็นเซอร์: การติดตามที่จบลงโดยไม่เกิด event จึงรู้เพียงว่าผู้ป่วยปลอด event ถึงเวลานั้น และ event ยังเกิดได้ในภายหลัง

Kaplan-Meier estimator

ตัวประมาณ Kaplan-Meier: descriptive survival curve ที่ประมาณสัดส่วนผู้ที่ยังไม่เกิด event ณ แต่ละเวลา โดยใช้ผู้ป่วยที่ถูก censored เท่าที่ติดตามได้

hazard

ฮาซาร์ด: อัตราการเกิด event ณ ขณะหนึ่งในผู้ป่วยที่ยังไม่เกิด event และยังอยู่ในการติดตาม

hazard ratio

อัตราส่วนฮาซาร์ด: ratio ของ hazard ของสองกลุ่ม

Cox proportional hazards model

แบบจำลอง Cox: regression model ที่ประมาณ hazard ratio โดย adjust covariates และสมมติว่า ratio คงที่ตลอดการติดตาม

recurrent events

เหตุการณ์ซ้ำ: event เช่น exacerbation หรือการนอนโรงพยาบาล ที่เกิดได้มากกว่าหนึ่งครั้งในผู้ป่วยคนเดียว

total time

เวลารวม: เวลาที่นับจากจุดเริ่มติดตาม โดยไม่ reset นาฬิกาหลังเกิด event

counting process

ข้อมูลรูปแบบ counting process: การจัดข้อมูลที่แบ่งการติดตามของผู้ป่วยแต่ละคนเป็นช่วงระหว่าง event เพื่อให้นับได้ทุก event

Andersen-Gill model

แบบจำลอง Andersen-Gill (AG): model สำหรับ recurrent events ที่มองเป็น process ต่อเนื่องบน total time คือทุก event บนนาฬิกาเดียว

Prentice-Williams-Peterson model

แบบจำลอง Prentice-Williams-Peterson (PWP): model สำหรับ recurrent events ที่ให้ความสำคัญกับลำดับของ event แต่ละ event วิเคราะห์แบบ conditional on event ก่อนหน้า ใน strata ตามลำดับครั้ง

gap time

เวลาระหว่างเหตุการณ์: เวลาที่นับจาก event ก่อนหน้า นาฬิกาเริ่มนับใหม่หลังแต่ละ event

competing event

เหตุการณ์แข่งขัน: event เช่น death ที่เมื่อเกิดแล้วทำให้ event ที่สนใจเกิดไม่ได้อีก

risk set

กลุ่มที่ยังมีความเสี่ยง: ผู้ป่วยที่ถูกนับว่ายังมี risk ต่อ event ณ เวลาหนึ่ง

cause-specific hazard

ฮาซาร์ดเฉพาะสาเหตุ: อัตราการเกิด event ที่สนใจในผู้ป่วยที่ยังไม่เกิด event ใดเลย ผู้ป่วยออกจาก risk set เมื่อเกิด competing event

subdistribution hazard

ฮาซาร์ดแบบ subdistribution: hazard ที่ Fine-Gray model ใช้ ซึ่ง risk set ยังเก็บผู้ป่วยที่เกิด competing event ไปแล้วไว้

Fine-Gray model

แบบจำลอง Fine-Gray: regression model สำหรับ subdistribution hazard ratio ของมันคือ sHR ซึ่งผูกกับ cumulative incidence

cumulative incidence

อุบัติการณ์สะสม: ความน่าจะเป็นที่จะเกิด event ภายในเวลาหนึ่ง เมื่อ competing event อาจเกิดก่อนได้

estimand

ปริมาณเป้าหมายของการประมาณ: ปริมาณที่การศึกษาตั้งใจประมาณ

เอกสารอ้างอิง

1. Clark TG, Bradburn MJ, Love SB, Altman DG. Survival analysis part I: basic concepts and first analyses. Br J Cancer. 2003;89(2):232-238. doi:10.1038/sj.bjc.6601118 https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6601118
2. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc. 1958;53(282):457-481. doi:10.1080/01621459.1958.10501452 https://doi.org/10.1080/01621459.1958.10501452
3. Cox DR. Regression models and life-tables. J R Stat Soc Series B Stat Methodol. 1972;34(2):187-202. doi:10.1111/j.2517-6161.1972.tb00899.x https://doi.org/10.1111/j.2517-6161.1972.tb00899.x
4. Amorim LDAF, Cai J. Modelling recurrent events: a tutorial for analysis in epidemiology. Int J Epidemiol. 2015;44(1):324-333. doi:10.1093/ije/dyu222 https://doi.org/10.1093/ije/dyu222
5. Andersen PK, Gill RD. Cox's regression model for counting processes: a large sample study. Ann Stat. 1982;10(4):1100-1120. doi:10.1214/aos/1176345976 https://doi.org/10.1214/aos/1176345976
6. Prentice RL, Williams BJ, Peterson AV. On the regression analysis of multivariate failure time data. Biometrika. 1981;68(2):373-379. doi:10.1093/biomet/68.2.373 https://doi.org/10.1093/biomet/68.2.373
7. Putter H, Fiocco M, Geskus RB. Tutorial in biostatistics: competing risks and multi-state models. Stat Med. 2007;26(11):2389-2430. doi:10.1002/sim.2712 https://doi.org/10.1002/sim.2712
8. Austin PC, Lee DS, Fine JP. Introduction to the analysis of survival data in the presence of competing risks. Circulation. 2016;133(6):601-609. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017719 https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017719
9. Fine JP, Gray RJ. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. J Am Stat Assoc. 1999;94(446):496-509. doi:10.1080/01621459.1999.10474144 https://doi.org/10.1080/01621459.1999.10474144

ประเด็นสำคัญ

• Time-to-event analysis ถามว่าเกิดหรือไม่และเกิดเมื่อไร ก่อนเลือก model ให้ถามว่าสนใจเฉพาะ first event หรือไม่ event เกิดซ้ำได้หรือไม่ และมี event อื่นที่ขัดขวางไม่ให้มันเกิดได้เลยหรือไม่
• First event: Kaplan-Meier วาด descriptive survival curve และ Cox model ประมาณ hazard ratio ที่ adjust covariates แล้ว
• Recurrent events: AG = all events on one clock บน total time ส่วน PWP = previous event matters และใน gap time นาฬิกาเริ่มนับใหม่
• Competing risks: death ไม่ใช่ ordinary censoring และ cause-specific hazard model กับ Fine-Gray subdistribution hazard model ประมาณคนละสิ่งกัน
• sHR เท่ากับ 0.70 ไม่ได้แปลว่า risk ลดลง 30% ทุกเวลา ให้อ่าน absolute risk จากกราฟ cumulative incidence

อ่านต่อในวิกิ: [[survival-analysis-kaplan-meier-cox-th]] [[restricted-mean-survival-time-th]] [[cumulative-incidence-competing-risks-kaplan-meier-th]] [[cause-specific-hazard-vs-fine-gray-subdistribution-hazard-th]] [[recurrent-events-andersen-gill-prentice-williams-peterson-th]]