พ้นจากพีระมิดหลักฐาน: ระดับความเชื่อมั่นตามแนวทาง GRADE และการเลือกข้อมูลประสิทธิผลเข้าสู่แบบจำลองทางเศรษฐศาสตร์

อ่านฉบับภาษาอังกฤษ (English version)

บทคัดย่อ

คณะกรรมการของโรงพยาบาลประจำอำเภอแห่งหนึ่งต้องใส่ตัวเลขหนึ่งตัวแทนผลของ C ลงในแบบจำลองเศรษฐศาสตร์ หลักฐานที่ดีที่สุดคือการทดลองแบบสุ่ม ซึ่งผู้ป่วยที่ได้ C เกิดภาวะแทรกซ้อนรุนแรงภายในหนึ่งปี 8 จาก 66 คน และผู้ป่วยที่ได้การดูแลตามปกติ A เกิด 13 จาก 60 คน คิดเป็น risk ratio 0.56 โดยมีช่วงความเชื่อมั่น 95% ตั้งแต่ 0.25 ถึง 1.26 พีระมิดหลักฐานจัดการทดลองนี้ไว้ใกล้ยอด ส่วน GRADE ถามว่า สำหรับผลลัพธ์นี้ เรามั่นใจในผลดังกล่าวได้เพียงใด การทดลองเริ่มที่ระดับความเชื่อมั่น (certainty) สูง แล้วลดลงสองระดับเป็นระดับต่ำ ช่วงความเชื่อมั่นของการทดลองกว้างตั้งแต่ภาวะแทรกซ้อนลดลงสามในสี่ไปจนถึงเพิ่มขึ้นหนึ่งในสี่ จึงแยกประโยชน์ที่คุ้มค่าออกจากโทษไม่ได้ และการทดลองมีผู้ป่วยเพียง 126 คน จาก 1,638 คนที่ต้องใช้เพื่อแสดงว่าภาวะแทรกซ้อนลดลงหนึ่งในสี่ ระดับความเชื่อมั่นต่ำไม่ได้แปลว่าไม่มีผล ความเสี่ยงที่สมมติไว้ของผู้ป่วยในอำเภอคือ 22.0% เมื่อใช้ค่านี้ ค่า 0.56 หมายถึงป้องกันภาวะแทรกซ้อนได้ 9.7 ครั้งต่อผู้ป่วย 100 คน แบบจำลองต้องแสดงผลตั้งแต่ป้องกันได้ 16.5 ครั้งไปจนถึงเกิดเพิ่ม 5.6 ครั้งด้วย

🔍 คลิกเพื่อขยาย คลิกที่ใดก็ได้เพื่อปิด

ตัวเลขหนึ่งตัวสำหรับแบบจำลอง กับพีระมิดที่ตอบเร็วเกินไป

คณะกรรมการของโรงพยาบาลประจำอำเภอแห่งหนึ่งต้องตัดสินว่าจะจ่ายเงินให้ C ซึ่งเป็นการรักษาเชิงป้องกันแบบใหม่สำหรับผู้ใหญ่ที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยโรคเรื้อรังโรคหนึ่งหรือไม่ แบบจำลองเศรษฐศาสตร์ของคณะกรรมการต้องการตัวเลขหนึ่งตัวสำหรับ C คือ C เปลี่ยนความเสี่ยงที่จะเกิดภาวะแทรกซ้อนรุนแรงภายในหนึ่งปีไปเท่าใดเมื่อเทียบกับการดูแลตามปกติ A อำเภอนี้มีผู้ป่วยแบบนี้ที่ได้รับการวินิจฉัยใหม่ราว 100 คนต่อปี

หลักฐานที่ดีที่สุดบนโต๊ะคือการทดลองแบบสุ่ม (randomized trial) ผู้ป่วยที่ได้ C 66 คน เกิดภาวะแทรกซ้อนรุนแรงภายในหนึ่งปี 8 คน ส่วนผู้ป่วยที่ได้ A 60 คน เกิด 13 คน ตัวเลขเหล่านี้เป็นตัวอย่างสมมติเพื่อการสอน ไม่ใช่ผลจากการศึกษาจริง บนโต๊ะยังมีแหล่งข้อมูลที่สองด้วย คือเวชระเบียนของโรงพยาบาลประจำจังหวัดแห่งหนึ่ง ซึ่งแพทย์เป็นผู้เลือกว่าใครจะได้ C บทความนี้ใช้เวชระเบียนนั้นแสดงสิ่งที่พีระมิดมองไม่เห็น

คิดเป็น 12.12% เทียบกับ 21.67% หรือภาวะแทรกซ้อนเมื่อได้ C น้อยลง 9.55 ครั้งต่อผู้ป่วย 100 คน เมื่อเขียนเป็น risk ratio ได้ 0.56 โดยมีช่วงความเชื่อมั่น 95% ตั้งแต่ 0.25 ถึง 1.26 (อัตราส่วนความเสี่ยง อัตราส่วนออดส์ ผลต่างความเสี่ยง และจำนวนที่ต้องรักษา: ตารางสองคูณสองเดียว คำตอบสี่แบบ) ก่อนปัดเศษ ค่าเหล่านี้คือ 0.559, 0.249 และ 1.256 ซึ่งเป็นค่าที่แบบจำลองใช้ในภายหลัง

กรรมการคนหนึ่งชี้ไปที่พีระมิดหลักฐาน (evidence pyramid) ซึ่งเป็นแผนภาพที่จัดอันดับรูปแบบการศึกษา การทบทวนอย่างเป็นระบบ (systematic review) อยู่บนยอด การทดลองแบบสุ่มอยู่ชั้นที่สอง ถัดลงมาคือการศึกษาตามรุ่น (cohort) แล้วจึงเป็นการศึกษาแบบ case-control ซึ่งเลือกผู้ป่วยตามว่าเกิดผลลัพธ์หรือไม่ สิ่งที่การศึกษาแบบนี้ประมาณได้จึงขึ้นกับวิธีเลือกผู้ป่วยกลุ่มเปรียบเทียบ (รูปแบบการศึกษา แบบจำลองทางสถิติ และเป้าหมายการประมาณค่า: แต่ละรูปแบบการศึกษาประมาณค่าอะไรได้จริง) ใต้ลงไปคือรายงานผู้ป่วยหลายราย (case series) ซึ่งรายงานผู้ป่วยกลุ่มหนึ่งโดยไม่มีกลุ่มเปรียบเทียบ และความเห็นผู้เชี่ยวชาญอยู่ล่างสุด การทดลองนี้อยู่ในชั้นที่สอง กรรมการคนนี้จึงอยากใส่ 0.56 ลงในแบบจำลองตามที่เป็นอยู่

กรรมการอีกคนนำพีระมิดอีกแบบจากเอกสารประกอบการสอนอีกชุดมา พีระมิดนั้นวางการทบทวนที่รวมการศึกษาเชิงสังเกตไว้ต่ำกว่าการทดลองเพียงชิ้นเดียว ขณะที่พีระมิดแรกวางการทบทวนทุกแบบไว้บนยอด

เมื่อแผนภาพสองแบบจัดอันดับรูปแบบการศึกษาชุดเดียวกันไม่ตรงกัน การจัดอันดับรูปแบบการศึกษาก็น่าจะเป็นคำถามที่ผิด คำถามที่แท้จริงของคณะกรรมการคือ มั่นใจได้เพียงใดว่า C ลดภาวะแทรกซ้อนได้ราวเท่าที่ 0.56 บอก บทความนี้ตอบคำถามนั้นสำหรับการทดลองนี้ แล้วแสดงว่าแบบจำลองทำอะไรกับคำตอบนั้น

พีระมิดจัดอันดับอะไร และมองไม่เห็นอะไร

อ่านก่อนในเว็บไซต์นี้:

• การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมานรวมการศึกษาหลายชิ้นเป็นคำตอบเดียวได้อย่างไร
• วิธีตัดสินว่าการทบทวนอย่างเป็นระบบชิ้นหนึ่งทำมาดีหรือไม่
• รูปแบบการศึกษาใดตอบคำถามเรื่องอันตราย การวินิจฉัย และการพยากรณ์โรคได้

พีระมิดจัดอันดับรูปแบบการศึกษาตามว่าโดยทั่วไปมีแนวโน้มเกิดอคติ (bias) มากน้อยเพียงใด อคติคือแรงที่ผลักผลการศึกษาไปทางหนึ่งโดยไม่เกี่ยวกับการรักษา และผู้ป่วยที่มากขึ้นก็ไม่ได้ทำให้มันหายไป การทดลองแบบสุ่มอยู่ในอันดับสูงเพราะความบังเอิญเพียงอย่างเดียวเป็นตัวกำหนดว่าใครได้ C ผู้ป่วยที่ได้ C และได้ A จึงต่างกันก่อนเริ่มรักษาเพียงเพราะความบังเอิญ ไม่ใช่เพราะแพทย์เป็นผู้เลือก

ในเวชระเบียนของโรงพยาบาลประจำจังหวัด ผู้ป่วย 500 คนได้ C และอีก 500 คนได้ A โดยแพทย์ให้ C กับผู้ป่วยที่ป่วยรุนแรงเป็นส่วนใหญ่ ในผู้ป่วย 500 คนที่ได้ C เป็นผู้ป่วยรุนแรง 400 คน (เกิดภาวะแทรกซ้อน 120 คน คือ 30.0%) และไม่รุนแรง 100 คน (3 คน คือ 3.0%) ในผู้ป่วย 500 คนที่ได้ A เป็นผู้ป่วยรุนแรง 100 คน (40 คน คือ 40.0%) และไม่รุนแรง 400 คน (16 คน คือ 4.0%)

เมื่อรวมทุกคน ได้ 123 จาก 500 คนเมื่อได้ C (24.6%) เทียบกับ 56 จาก 500 คนเมื่อได้ A (11.2%) อัตราส่วน 2.20 คือภาวะแทรกซ้อนเมื่อได้ C มากกว่าสองเท่า ความรุนแรงต่างหาก ไม่ใช่ C ที่ทำให้เกิดความต่างนั้น การที่สาเหตุอื่นของผลลัพธ์ปนเข้ามาในการเปรียบเทียบ เรียกว่าปัจจัยกวน (confounding) (ความบังเอิญ อคติ และปัจจัยกวน: เหตุใดความสัมพันธ์ที่พบจึงยังไม่ใช่ผลของการรักษา) เมื่อเปรียบเทียบผู้ป่วยรุนแรงกับผู้ป่วยรุนแรง และผู้ป่วยไม่รุนแรงกับผู้ป่วยไม่รุนแรง แล้วให้น้ำหนักแต่ละกลุ่มครึ่งหนึ่ง จะได้ 16.5% เมื่อได้ C เทียบกับ 22.0% เมื่อได้ A อัตราส่วน 0.75 โดยมีช่วงตั้งแต่ 0.57 ถึง 0.99

นี่คือเหตุที่ยอดของพีระมิดแรกก็ทำให้เข้าใจผิดได้ การทบทวนที่รวมการศึกษาจากเวชระเบียนแบบนี้หลายชิ้น ซึ่งแต่ละชิ้นเปรียบเทียบผู้ป่วยทุกคนโดยไม่คำนึงถึงความรุนแรง จะได้ช่วงความเชื่อมั่นที่แคบลงรอบค่า 2.20 เดิม การรวมการศึกษาลดความบังเอิญได้ แต่ไม่ลดปัจจัยกวนหรืออคติอื่น การทบทวนเช่นนี้จึงให้ค่าประมาณที่แม่นยำของผลที่มีอคติ

แต่พีระมิดมองเพียงชื่อรูปแบบการศึกษา มองไม่เห็นว่าผู้ป่วย 126 คนในการทดลองเกิดภาวะแทรกซ้อนเพียง 21 คน ซึ่งเป็นเหตุที่ช่วงความเชื่อมั่นกว้าง และมองไม่เห็นว่าเจ้าหน้าที่ที่นับภาวะแทรกซ้อนรู้หรือไม่ว่าใครได้ C หรือผู้ป่วยในการทดลองคล้ายผู้ป่วยในอำเภอหรือไม่

คณะกรรมการจึงต้องการการตัดสินเกี่ยวกับตัวหลักฐานเอง สำหรับผลลัพธ์นี้เพียงผลลัพธ์เดียว การศึกษาทุกชิ้นที่ตอบคำถามของผลลัพธ์นั้นรวมกันเรียกว่ากลุ่มหลักฐาน (body of evidence) ซึ่งในที่นี้คือการทดลองชิ้นเดียว ส่วนระดับความเชื่อมั่น (certainty) คือระดับที่เรามั่นใจได้ว่าผลจริงอยู่ใกล้กับค่าประมาณ

GRADE: เริ่มจากรูปแบบการศึกษา แล้วหาเหตุผลที่จะเลื่อนระดับ

อ่านก่อนในเว็บไซต์นี้:

• กรอบแนวคิด GRADE ฉบับเต็ม: ระดับทั้งสี่และเหตุผลทุกข้อที่ทำให้เลื่อนระดับ
• วิธีประเมินการทบทวนอย่างเป็นระบบและระดับความเชื่อมั่นของผลที่ได้

GRADE ย่อมาจาก Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation เป็นวิธีมาตรฐานที่ใช้ร่วมกันสำหรับให้ระดับความเชื่อมั่นนี้ [1] บทความที่ลิงก์ไว้สอนวิธีนี้ฉบับเต็ม ในที่นี้เราต้องการเพียงคำตัดสิน GRADE จบที่ระดับใดระดับหนึ่งในสี่ระดับ และแบบจำลองใช้ระดับนั้นกำกับข้อมูลนำเข้าแต่ละตัว

• ระดับสูง (high): ผลจริงน่าจะใกล้กับค่าประมาณมาก
• ระดับปานกลาง (moderate): ผลจริงน่าจะใกล้ แต่อาจต่างไปมากได้
• ระดับต่ำ (low): ผลจริงอาจต่างจากค่าประมาณมาก
• ระดับต่ำมาก (very low): ผลจริงน่าจะต่างไปมาก

การให้ระดับทำทีละผลลัพธ์ การทดลองชิ้นเดียวจึงอาจได้ระดับความเชื่อมั่นสูงสำหรับการเสียชีวิต แต่ได้ระดับความเชื่อมั่นต่ำสำหรับภาวะแทรกซ้อน แบบจำลองจึงต้องใช้ระดับความเชื่อมั่นของผลลัพธ์ที่ตนนำมาใช้จริง ซึ่งในที่นี้คือภาวะแทรกซ้อนรุนแรงภายในหนึ่งปี

การให้ระดับเริ่มจากรูปแบบการศึกษา การทดลองแบบสุ่มเริ่มที่ระดับสูง การศึกษาเชิงสังเกต เช่น เวชระเบียนของโรงพยาบาลประจำจังหวัด เริ่มที่ระดับต่ำ เพราะปัจจัยกวนบางส่วนมักยังเหลืออยู่ แม้เปรียบเทียบภายในกลุ่มความรุนแรงเดียวกันแล้วก็ตาม รูปแบบการศึกษากำหนดได้เพียงจุดเริ่มต้นนี้ การทดลองแบบสุ่มยังจบที่ระดับต่ำได้ และหลักฐานเชิงสังเกตก็เลื่อนขึ้นได้

จากนั้นปัญหาห้าประเภทอาจทำให้ระดับลดลง ลดหนึ่งระดับถ้าร้ายแรง (serious) และสองระดับถ้าร้ายแรงมาก (very serious) ด้านล่างนี้ตรวจการทดลองทีละข้อ

เหตุผลห้าข้อที่ทำให้ลดระดับ ตรวจกับการทดลองนี้

อ่านก่อนในเว็บไซต์นี้:

• คู่มือฉบับพกพาสำหรับประเมินการทดลองแบบสุ่ม
• การตัดสินความเสี่ยงของอคติในการศึกษาที่ไม่มีการสุ่มทีละด้าน
• วิธีรวมผลการศึกษาแบบทนทาน รวมถึงเมื่อผลของแต่ละชิ้นต่างกัน

ความเสี่ยงของอคติ (risk of bias) ถามว่าข้อบกพร่องในการดำเนินการศึกษาอาจผลักผลไปทางใดทางหนึ่งหรือไม่ โดยประเมินด้วย RoB 2 สำหรับการทดลองแบบสุ่ม [2] และ ROBINS-I สำหรับการศึกษาที่ไม่มีการสุ่ม [3] ในตัวอย่างนี้ไม่มีใครรู้ล่วงหน้าว่าผู้ป่วยคนถัดไปจะได้การรักษาใด และภาวะแทรกซ้อนนับจากบันทึกการรับไว้ในโรงพยาบาล ข้อนี้จึงไม่ร้ายแรง

ความไม่สอดคล้อง (inconsistency) ถามว่าการศึกษาหลายชิ้นที่ตอบคำถามเดียวกันให้ผลขัดกันมากกว่าที่ความบังเอิญอธิบายได้หรือไม่ เมื่อมีการทดลองเพียงชิ้นเดียวก็ไม่มีอะไรให้ขัดกัน ข้อนี้จึงไม่ร้ายแรง ค่า 0.75 ของเวชระเบียนบังเอิญอยู่ภายในช่วง 0.25 ถึง 1.26 ของการทดลอง แต่เวชระเบียนเป็นกลุ่มหลักฐานอีกกลุ่มหนึ่ง และไม่มีส่วนในการให้ระดับครั้งนี้

เมื่อรวมการทดลองหลายชิ้น ช่วงความเชื่อมั่นของค่ารวมบอกว่าผลเฉลี่ยอยู่ตรงไหน แต่สถานที่ใหม่แห่งหนึ่งอย่างอำเภอนี้อาจได้ผลต่างออกไป โดยเฉพาะเมื่อการทดลองให้ผลขัดกัน ช่วงของผลที่สถานที่นั้นอาจพบเรียกว่าช่วงการทำนาย (prediction interval) และเป็นช่วงที่แบบจำลองต้องการ (Robust Approaches for Conventional Meta-Analysis and Network Meta-Analysis)

ความไม่ตรงคำถาม (indirectness) ถามว่าหลักฐานตอบคำถามที่ต่างจากของเราหรือไม่ เช่น ผู้ป่วยต่างกลุ่ม การเปรียบเทียบต่างคู่ หรือผลลัพธ์ต่างตัว อย่างผลลัพธ์ตัวแทน (surrogate outcome) ซึ่งเป็นค่าเลือดที่ใช้แทนภาวะแทรกซ้อน และนับเป็นหลักฐานได้ก็ต่อเมื่อการทดลองแสดงแล้วว่าการลดค่านั้นป้องกันภาวะแทรกซ้อนได้จริง มิฉะนั้นประโยชน์ที่แบบจำลองให้แก่ C ก็ตั้งอยู่บนข้อสมมติ การทดลองของเรารับผู้ป่วยแบบเดียวกันในอำเภอเดียวกัน เปรียบเทียบ C กับ A และนับภาวะแทรกซ้อนโดยตรง ข้อนี้จึงไม่ร้ายแรง

ความไม่แม่นยำ (imprecision) ถามว่าช่วงความเชื่อมั่นกว้างเกินกว่าจะเลือกระหว่างทางเลือกได้หรือไม่ ช่วงของการทดลองคือ 0.25 ถึง 1.26 หัวข้อถัดไปแสดงว่าทำไมข้อนี้จึงเป็นปัญหาร้ายแรงมากเพียงข้อเดียวของการทดลอง

อคติการตีพิมพ์ (publication bias) ถามว่ามีการศึกษาหายไปเพราะผลไม่เป็นที่น่าพอใจหรือไม่ ซึ่งการทบทวนตรวจได้โดยค้นในทะเบียนการทดลอง (trial registry) ที่ลงทะเบียนการทดลองไว้ก่อนเริ่ม ในตัวอย่างนี้ไม่พบการทดลองที่หายไป จึงไม่สงสัยอคติการตีพิมพ์

ความไม่แม่นยำ: ช่วงความเชื่อมั่นแคบพอจะตัดสินใจหรือยัง

ช่วงความเชื่อมั่นกว้างเกินไปเมื่อการตัดสินใจจะเปลี่ยนไปตามว่าผลจริงอยู่ตรงไหนในช่วงนั้น คณะกรรมการจึงกำหนดเกณฑ์ตัดสินใจ (decision boundary) ก่อน คือประโยชน์ที่เล็กที่สุดและโทษที่เล็กที่สุดที่จะทำให้คณะกรรมการลงมือ

คณะกรรมการถือว่าภาวะแทรกซ้อนที่ลดลงหนึ่งในสี่ หรือ risk ratio 0.75 เป็นประโยชน์ที่สำคัญ และที่เพิ่มขึ้นหนึ่งในสี่ คือ 1.25 เป็นโทษที่สำคัญ เกณฑ์นี้เป็นตัวอย่างที่คณะกรรมการเลือกเอง GRADE ให้แต่ละคณะระบุเกณฑ์ของตนเอง

ช่วงของการทดลองเลยทั้งสองเกณฑ์ ปลายล่าง 0.25 หมายถึงภาวะแทรกซ้อนเมื่อได้ C น้อยลง 75% ปลายบน 1.26 หมายถึงมากขึ้น 26% เมื่ออ่านเทียบกับเกณฑ์ ข้อมูลจึงแยกประโยชน์ที่สำคัญออกจากโทษที่สำคัญไม่ได้ ปลายบนเลย 1.25 ไปเพียงเล็กน้อย การตรวจข้อที่สองด้านล่างจึงสำคัญ

การตรวจข้อที่สองถามว่าการทดลองขาดผู้ป่วยไปมากเพียงใด การทดลองหนึ่งวางแผนให้ใหญ่พอที่ ถ้า C ลดภาวะแทรกซ้อนได้หนึ่งในสี่จริง การทดลองแบบนี้ 80 จาก 100 ครั้งจะได้ช่วงความเชื่อมั่นที่จบต่ำกว่า 1 ค่า 80% นี้เรียกว่าอำนาจการทดสอบ (power) ของการทดลอง คือโอกาสที่การทดลองจะแสดงประโยชน์ที่มีอยู่จริงออกมาได้

ชื่อและสูตร

จำนวนผู้ป่วยที่การทดลองชิ้นเดียวต้องใช้เพื่อตรวจจับประโยชน์ที่สำคัญเรียกว่าขนาดข้อมูลที่เหมาะสม (optimal information size) GRADE ใช้ค่านี้เป็นการตรวจข้อที่สองของความไม่แม่นยำ หลักฐานจากผู้ป่วยที่น้อยกว่านี้นับว่าไม่แม่นยำ แม้ช่วงความเชื่อมั่นจะดูพอรับได้ก็ตาม

ถ้า $p_A$ และ $p_C$ คือความเสี่ยงที่วางแผนไว้เมื่อได้ A และเมื่อได้ C และ $z_{0.975}=1.96$ กับ $z_{0.80}=0.8416$ คือตัวคูณสองตัว ขั้นตอนข้างบนรวมเป็นสูตรเดียวได้ดังนี้

$$n=\frac{(z_{0.975}+z_{0.80})^2\,[p_A(1-p_A)+p_C(1-p_C)]}{(p_A-p_C)^2}$$

การทดลองขนาดนั้นจะแสดงอะไร อัตราส่วนขยายและหดได้ง่ายกว่าบนสเกลลอการิทึม ซึ่งระยะที่เท่ากันหมายถึงการคูณที่เท่ากัน บนสเกลนี้อัตราส่วนของการทดลองก่อนปัดเศษ คือ 0.5594 กลายเป็น $\ln 0.5594=-0.581$ และช่วงของการทดลองคือ -0.581 บวกลบ 1.96 เท่าของค่าการกระจาย (spread)

ค่าการกระจายบอกว่าอัตราส่วนที่สร้างจากเหตุการณ์จำนวนน้อยเช่นนี้แกว่งไปตามความบังเอิญได้มากเพียงใด จำนวนเหตุการณ์สองตัว คือ 8 และ 13 เพิ่มค่านี้มากที่สุด ส่วนขนาดกลุ่ม 66 และ 60 ลดกลับไปเล็กน้อย: $\sqrt{1/8-1/66+1/13-1/60}=\sqrt{0.1701}=0.4124$ ซึ่งบทความที่ลิงก์ไว้แสดงที่มาของสูตร (อัตราส่วนความเสี่ยง อัตราส่วนออดส์ ผลต่างความเสี่ยง และจำนวนที่ต้องรักษา: ตารางสองคูณสองเดียว คำตอบสี่แบบ)

ค่าการกระจายลดลงตามรากที่สองของจำนวนผู้ป่วย ผู้ป่วยมากขึ้นสี่เท่าจึงทำให้ค่านี้ลดลงครึ่งหนึ่ง เมื่อมีผู้ป่วย 1,638 คนแทน 126 คน ค่าการกระจายจะเป็น $0.4124\times\sqrt{126/1638}=0.4124\times0.2774=0.1144$ ถ้าอัตราส่วนจริงเท่ากับ 0.56 ของการทดลอง ช่วงจะเป็น $e^{-0.581\pm1.96\times0.1144}=e^{-0.581\pm0.224}$ คือตั้งแต่ 0.45 ถึง 0.70 ซึ่งพ้นทั้งสองเกณฑ์ กล่องโค้ดด้านล่างตามรอยตัวเลขของการทดลอง ขนาดข้อมูลที่เหมาะสม และช่วงที่แคบลงนี้

# Illustrative numbers for the committee's case: the randomized trial of C against usual care A.
risk_c <- 8 / 66; risk_a <- 13 / 60; ratio <- risk_c / risk_a
spread <- sqrt(1 / 8 - 1 / 66 + 1 / 13 - 1 / 60)
limits <- exp(log(ratio) + c(-1.96, 1.96) * spread)
f <- function(x, d) formatC(x, d, format = "f")
cat("Risk on C:", f(100 * risk_c, 2), "%  on A:", f(100 * risk_a, 2), "%\n")
cat("Risk ratio:", f(ratio, 2), "  (", f(ratio, 3), ")\n")
cat("95% interval:", f(limits, 2), "  (", f(limits, 3), ")\n")
cat("Lower limit, a reduction of:", f(100 * (1 - limits[1]), 0), "%\n")
cat("Upper limit, an increase of:", f(100 * (limits[2] - 1), 0), "%\n")
cat("Crosses the boundaries 0.75 and 1.25:", limits[1] < 0.75, limits[2] > 1.25, "\n")
cat("Fewer complications per 100 on C:", f(100 * (risk_a - risk_c), 2), "\n")
cat("Patients:", 66 + 60, "  with a complication:", 8 + 13, "\n")

Risk on C: 12.12 %  on A: 21.67 %
Risk ratio: 0.56   ( 0.559 )
95% interval: 0.25 1.26   ( 0.249 1.256 )
Lower limit, a reduction of: 75 %
Upper limit, an increase of: 26 %
Crosses the boundaries 0.75 and 1.25: TRUE TRUE
Fewer complications per 100 on C: 9.55
Patients: 126   with a complication: 21

# Illustrative numbers for the committee's case: patients a trial needs to show a quarter fewer.
risk_a <- 13 / 60; risk_c <- risk_a * 0.75; gap <- risk_a - risk_c
noise <- risk_a * (1 - risk_a) + risk_c * (1 - risk_c)
z <- c(qnorm(0.975), qnorm(0.80)); per_arm <- ceiling(sum(z)^2 * noise / gap^2)
f <- function(x, d) formatC(x, d, format = "f")
cat("Risks on A and C:", f(c(risk_a, risk_c), 5), "  gap:", f(gap, 5), "\n")
cat("p(1 - p) on A and C:", f(c(risk_a * (1 - risk_a), risk_c * (1 - risk_c)), 4), "\n")
cat("Their sum:", f(noise, 4), "  gap squared:", f(gap^2, 6), "\n")
cat("Multipliers:", f(z, 4), "  sum:", f(sum(z), 4), "  squared:", f(sum(z)^2, 3), "\n")
cat("Per arm:", f(sum(z)^2 * noise / gap^2, 1), "-> up to", per_arm, "  total:", 2 * per_arm, "\n")
cat("Trial's share:", f(100 * 126 / (2 * per_arm), 1), "%\n")

Risks on A and C: 0.21667 0.16250   gap: 0.05417
p(1 - p) on A and C: 0.1697 0.1361
Their sum: 0.3058   gap squared: 0.002934
Multipliers: 1.9600 0.8416   sum: 2.8016   squared: 7.849
Per arm: 818.1 -> up to 819   total: 1638
Trial's share: 7.7 %

# Illustrative numbers for the committee's case: the trial's risks with 1,638 patients, not 126.
ratio <- (8 / 66) / (13 / 60); spread <- sqrt(1 / 8 - 1 / 66 + 1 / 13 - 1 / 60)
shrink <- sqrt(126 / 1638); new_spread <- spread * shrink
f <- function(x, d) formatC(x, d, format = "f")
cat("Ratio before rounding:", f(ratio, 4), "  its log:", f(log(ratio), 3), "\n")
cat("Spread squared:", f(spread^2, 4), "  spread:", f(spread, 4), "\n")
cat("Shrink factor:", f(shrink, 4), "  new spread:", f(new_spread, 4), "\n")
cat("Half-width, 1.96 x new spread:", f(1.96 * new_spread, 3), "\n")
cat("95% interval with 1,638 patients:", f(exp(log(ratio) + c(-1.96, 1.96) * new_spread), 2), "\n")

Ratio before rounding: 0.5594   its log: -0.581
Spread squared: 0.1701   spread: 0.4124
Shrink factor: 0.2774   new spread: 0.1144
Half-width, 1.96 x new spread: 0.224
95% interval with 1,638 patients: 0.45 0.70

เหตุผลที่เลื่อนระดับขึ้น และทำไมเวชระเบียนยังอยู่ที่ระดับต่ำ

หลักฐานเชิงสังเกตก็เลื่อนระดับขึ้นได้ ด้วยเหตุผลสามข้อ [1] แต่ละข้อเป็นรูปแบบที่อคติเพียงอย่างเดียวสร้างขึ้นได้ยาก และมักพิจารณาเฉพาะเมื่อไม่มีข้อใดถูกลดระดับไปแล้ว

ข้อแรกคือผลขนาดใหญ่ อัตราส่วนที่ต่ำกว่า 0.5 หรือสูงกว่า 2 อธิบายด้วยปัจจัยกวนเพียงอย่างเดียวได้ยาก ค่า 0.75 ของเวชระเบียนไม่ใช่ผลขนาดใหญ่

ข้อสองคือความสัมพันธ์ตามขนาดยา (dose-response) ภาวะแทรกซ้อนลดลงเป็นขั้น ๆ เมื่อผู้ป่วยได้ C มากขึ้นหรือนานขึ้น เวชระเบียนไม่ได้บันทึกขนาดยา จึงไม่มีอะไรให้ดู

ข้อสามคือปัจจัยกวนที่ทำงานสวนทางกับผล ถ้าปัจจัยกวนที่หลงเหลือทุกตัวที่เป็นไปได้ล้วนดึงค่าประมาณเข้าหาการไม่มีผล ประโยชน์ที่ยังปรากฏอยู่ก็น่าเชื่อขึ้น ในเวชระเบียนปัจจัยกวนอาจไปได้ทั้งสองทาง คือบังประโยชน์หรือทำให้ประโยชน์ดูมากเกินจริง ข้อนี้จึงใช้ไม่ได้

ไม่มีเหตุผลข้อใดในสามข้อที่ใช้กับเวชระเบียนได้ เวชระเบียนจึงเริ่มที่ระดับต่ำและขึ้นไปเกินระดับต่ำไม่ได้

ผู้ทบทวนบางกลุ่มเลือกให้การศึกษาที่ไม่มีการสุ่มเริ่มที่ระดับสูงแทน แล้วให้ ROBINS-I [3] ซึ่งเทียบการศึกษากับการทดลองในอุดมคติที่การศึกษานั้นควรเลียนแบบ เป็นตัวลดระดับ ไม่ว่าเลือกทางใด เวชระเบียนก็จบที่ระดับต่ำ และนับข้อกังวลแต่ละข้อเพียงครั้งเดียว

ตัวเลขทั้งสองบนโต๊ะคณะกรรมการจึงมีระดับความเชื่อมั่นไม่เกินระดับต่ำ พีระมิดซ่อนเรื่องนี้ไว้ เพราะจัดการทดลองไว้สูงกว่าเวชระเบียนหนึ่งชั้นโดยไม่ได้ดูหลักฐานของการศึกษาทั้งสองเลย

# Illustrative numbers for the committee's case: the provincial records, every patient pooled.
n_c <- c(severe = 400, mild = 100); e_c <- c(severe = 120, mild = 3)
n_a <- c(severe = 100, mild = 400); e_a <- c(severe = 40, mild = 16)
pool_c <- sum(e_c) / sum(n_c); pool_a <- sum(e_a) / sum(n_a)
f <- function(x, d) formatC(x, d, format = "f")
cat("Patients on C:", sum(n_c), "  severe:", n_c[[1]], "  mild:", n_c[[2]], "\n")
cat("Patients on A:", sum(n_a), "  severe:", n_a[[1]], "  mild:", n_a[[2]], "\n")
cat("Complications on C, severe and mild:", e_c, "  risks:", f(100 * e_c / n_c, 1), "%\n")
cat("Complications on A, severe and mild:", e_a, "  risks:", f(100 * e_a / n_a, 1), "%\n")
cat("Pooled on C:", sum(e_c), "of", sum(n_c), "  risk:", f(100 * pool_c, 1), "%\n")
cat("Pooled on A:", sum(e_a), "of", sum(n_a), "  risk:", f(100 * pool_a, 1), "%\n")
cat("Pooled ratio, severity ignored:", f(pool_c / pool_a, 2), "\n")

Patients on C: 500   severe: 400   mild: 100
Patients on A: 500   severe: 100   mild: 400
Complications on C, severe and mild: 120 3   risks: 30.0 3.0 %
Complications on A, severe and mild: 40 16   risks: 40.0 4.0 %
Pooled on C: 123 of 500   risk: 24.6 %
Pooled on A: 56 of 500   risk: 11.2 %
Pooled ratio, severity ignored: 2.20

# Illustrative numbers for the committee's case: the provincial records, half the patients severe.
share <- c(severe = 0.5, mild = 0.5)
risk_c <- c(120 / 400, 3 / 100); patients_c <- c(400, 100)
risk_a <- c(40 / 100, 16 / 400); patients_a <- c(100, 400)
std_c <- sum(share * risk_c); std_a <- sum(share * risk_a); ratio <- std_c / std_a
spread <- sqrt(sum(share^2 * risk_c * (1 - risk_c) / patients_c) / std_c^2 +
               sum(share^2 * risk_a * (1 - risk_a) / patients_a) / std_a^2)
f <- function(x, d) formatC(x, d, format = "f")
cat("Severe and mild, risk on C:", f(100 * risk_c, 1), "%  on A:", f(100 * risk_a, 1), "%\n")
cat("All patients pooled, severity ignored:", f((123 / 500) / (56 / 500), 2), "\n")
cat("Same patients on C and on A:", f(100 * c(std_c, std_a), 1), "%  ratio:", f(ratio, 2), "\n")
cat("95% interval:", f(exp(log(ratio) + c(-1.96, 1.96) * spread), 2), "\n")
cat("Large effect, a ratio below 0.5?", ratio < 0.5, "\n")

Severe and mild, risk on C: 30.0 3.0 %  on A: 40.0 4.0 %
All patients pooled, severity ignored: 2.20
Same patients on C and on A: 16.5 22.0 %  ratio: 0.75
95% interval: 0.57 0.99
Large effect, a ratio below 0.5? FALSE

จากอัตราส่วนสู่ภาวะแทรกซ้อนที่ป้องกันได้ในอำเภอ

แบบจำลองนับจำนวนภาวะแทรกซ้อน ไม่ได้นับอัตราส่วน คณะกรรมการจึงคูณอัตราส่วนด้วยความเสี่ยงพื้นฐาน (baseline risk) เมื่อได้ A ของอำเภอ คือความเสี่ยงที่ผู้ป่วยจะมีถ้าไม่ได้ C

ทำไมใช้อัตราส่วน ไม่ใช้ผลต่างของการทดลอง ในเวชระเบียนของโรงพยาบาลประจำจังหวัด C ให้อัตราส่วน 0.75 ในผู้ป่วยรุนแรง คือ 30.0% เมื่อได้ C เทียบกับ 40.0% เมื่อได้ A และให้ 0.75 เท่ากันในผู้ป่วยไม่รุนแรง คือ 3.0% เทียบกับ 4.0% แต่ผลต่างเป็น 10 จุดในกลุ่มหนึ่ง และ 1 จุดในอีกกลุ่ม อัตราส่วนจึงมักใช้ข้ามจากผู้ป่วยกลุ่มหนึ่งไปอีกกลุ่มได้ ส่วนผลต่างใช้ข้ามไม่ได้

คณะกรรมการไม่มีข้อมูลนับของอำเภอเอง จึงสมมติว่าผู้ป่วยในอำเภอมีสัดส่วนเหมือนเวชระเบียน คือรุนแรงครึ่งหนึ่ง โดยความเสี่ยงเมื่อได้ A เท่ากับ 40.0% และ 4.0% ตามลำดับ จึงได้ $0.5\times40.0\%+0.5\times4.0\%=22.0\%$ เมื่อได้ C ความเสี่ยงจะเป็น $22.0\%\times0.559=12.3\%$ โดยใช้อัตราส่วนของการทดลองก่อนปัดเศษ C จึงป้องกันภาวะแทรกซ้อนได้ 9.7 ครั้งต่อผู้ป่วย 100 คน หรือราว 9.7 ครั้งต่อปีในอำเภอนี้

ถ้านำผลต่างของการทดลองเอง คือน้อยลง 9.55 ครั้งต่อผู้ป่วย 100 คน มาใช้ตรง ๆ คำตอบในที่นี้จะใกล้เคียงกัน เพราะความเสี่ยงเมื่อได้ A ของการทดลอง 21.67% ใกล้กับ 22.0% แต่ที่อื่นจะทำให้เข้าใจผิด ในคลินิกที่ผู้ป่วยทุกคนไม่รุนแรง ซึ่งความเสี่ยงเมื่อได้ A เท่ากับ 4.0% อัตราส่วนเดิมป้องกันภาวะแทรกซ้อนได้เพียง 1.8 ครั้งต่อผู้ป่วย 100 คน

คำถามว่าผลที่วัดในผู้ป่วยกลุ่มหนึ่งใช้กับอีกกลุ่มได้หรือไม่ เรียกว่า transportability (การนำผลไปใช้ข้ามกลุ่มประชากร) วิธีที่ใช้กันทั่วไปคือเอาผลสัมพัทธ์ (relative effect) ซึ่งในที่นี้คืออัตราส่วน มาจากหลักฐานที่ดีที่สุด และเอาความเสี่ยงพื้นฐานมาจากข้อมูลในพื้นที่ [4] ซึ่งในที่นี้สมมติจากสัดส่วนในเวชระเบียนเพราะอำเภอไม่มีข้อมูลนับของตนเอง แล้วตรวจว่าไม่มีลักษณะใดของผู้ป่วยในพื้นที่ เช่น ความรุนแรงหรือวิธีให้ C ที่จะเปลี่ยนตัวอัตราส่วนเอง

ระดับความเชื่อมั่นต่ำกลายเป็นสถานการณ์ให้ทดสอบ

อ่านก่อนในเว็บไซต์นี้:

• ความไม่แน่นอนและการวิเคราะห์ความไวในการประเมินทางเศรษฐศาสตร์สุขภาพ

ระดับความเชื่อมั่นต่ำไม่ได้แปลว่าผลเป็นศูนย์ แต่หมายความว่าคณะกรรมการควรเห็นการตัดสินใจของตนภายใต้ผลแต่ละค่าที่หลักฐานยังเปิดทางให้

เมื่อรันแบบจำลองที่ปลายทั้งสองของช่วง ที่ค่าประมาณของการทดลอง และที่ค่าอื่นบนโต๊ะ โดยใช้อัตราส่วนก่อนปัดเศษ จะได้ตารางด้านล่าง ที่ปลายล่าง 0.249 C ป้องกันภาวะแทรกซ้อนได้ 16.5 ครั้งต่อผู้ป่วย 100 คน ที่ปลายบน 1.256 C ทำให้เกิดเพิ่ม 5.6 ครั้ง ค่า 0.75 ของเวชระเบียนให้ป้องกันได้ 5.5 ครั้ง และกรณีไม่มีผลให้ 0.0

# Illustrative numbers for the committee's case: the trial's ratio on the district's risk on A.
ratio <- (8 / 66) / (13 / 60); spread <- sqrt(1 / 8 - 1 / 66 + 1 / 13 - 1 / 60)
ratios <- c(ratio * exp(-1.96 * spread), ratio, 0.75, 1, ratio * exp(1.96 * spread))
risk_a <- 0.5 * 0.40 + 0.5 * 0.04   # half the patients severe, as in the provincial records
avoided <- 100 * risk_a * (1 - ratios)
f <- function(x, d) formatC(x, d, format = "f")
cat("District's risk on A:", f(100 * risk_a, 1), "%\n")
cat("Ratios tried:", f(ratios, 3), "\n")
cat("Risk on C:", f(100 * risk_a * ratios, 1), "%\n")
cat("Avoided per 100 patients:", f(avoided, 1), "\n")
cat("Trial's own difference:", f(100 * (13 / 60 - 8 / 66), 2), "  mild only (risk on A 4.0%):",
    f(100 * 0.04 * (1 - ratio), 1), "\n")

District's risk on A: 22.0 %
Ratios tried: 0.249 0.559 0.750 1.000 1.256
Risk on C: 5.5 12.3 16.5 22.0 27.6 %
Avoided per 100 patients: 16.5 9.7 5.5 0.0 -5.6
Trial's own difference: 9.55   mild only (risk on A 4.0%): 1.8

ช่วงความเชื่อมั่นครอบคลุมอะไร และรายงานต้องมีอะไรอีก

การรันแบบจำลองซ้ำตลอดช่วงความเชื่อมั่นของการทดลองครอบคลุมความบังเอิญ คือความไม่แน่นอนที่การทดลองขนาดใหญ่ขึ้นจะทำให้แคบลงได้ [4] แต่ไม่ครอบคลุมอคติที่การทดลองอาจมี หรือความต่างระหว่างผู้ป่วยในการทดลองกับผู้ป่วยในอำเภอ แต่ละเรื่องต้องมีสถานการณ์ของตนเอง ระบุให้ชัดและทดสอบทีละเรื่อง

ในที่นี้แบบจำลองเปรียบเทียบเพียง C กับ A เมื่อต้องเปรียบเทียบการรักษาหลายทาง ค่าผลมักมาจากการวิเคราะห์อภิมานแบบเครือข่าย (network meta-analysis) ซึ่งเป็นการทบทวนที่เชื่อมการทดลองต่าง ๆ เข้าด้วยกันผ่านการรักษาที่มีร่วมกัน (Network Meta-Analysis Explained: Comparing Multiple Treatments in One Framework) การเปรียบเทียบแต่ละคู่จึงต้องได้ระดับความเชื่อมั่นของตนเอง และไม่อ่านอันดับของการรักษาเพียงลำพัง

เมื่อรายงานแบบจำลอง แนวทาง CHEERS 2022 สำหรับการรายงานการประเมินทางเศรษฐศาสตร์ ขอให้ระบุว่าค่าประมาณผลแต่ละตัวมาจากที่ใด [5] การเขียนระดับความเชื่อมั่นไว้ข้างกัน ซึ่งในที่นี้คือระดับต่ำเพราะความไม่แม่นยำ ช่วยให้ผู้อ่านเห็นว่าการตัดสินใจพึ่งข้อมูลนำเข้าตัวใด

คำถามว่าการทดลองที่ใหญ่ขึ้นคุ้มค่าเงินหรือไม่เป็นการคำนวณอีกแบบหนึ่ง เรียกว่ามูลค่าของข้อมูลเพิ่มเติม การคำนวณนี้ถามว่าผลใหม่จะเปลี่ยนการเลือกของคณะกรรมการบ่อยเพียงใด และการเลือกผิดมีราคาเท่าใด [6] ชุดบทความนี้จะกลับมาที่เรื่องนี้เมื่อสร้างแบบจำลองแล้ว

ลำดับการเรียนในชุดนี้

1. คู่มือชุดบทความเศรษฐศาสตร์สุขภาพ: อ่านหลักฐานก่อนอ่านต้นทุน
2. อุบัติการณ์ ความชุก และตัวหารที่ถูกต้อง: ระบาดวิทยาเบื้องหลังต้นทุนความเจ็บป่วยและแบบจำลองมาร์คอฟ
3. รูปแบบการศึกษา แบบจำลองทางสถิติ และเป้าหมายการประมาณค่า: แต่ละรูปแบบการศึกษาประมาณค่าอะไรได้จริง
4. อัตราส่วนความเสี่ยง อัตราส่วนออดส์ ผลต่างความเสี่ยง และจำนวนที่ต้องรักษา: ตารางสองคูณสองเดียว คำตอบสี่แบบ
5. อัตราส่วนฮาซาร์ดไม่ใช่อัตราส่วนความเสี่ยง: ข้อสมมติความเป็นสัดส่วนของฮาซาร์ด เวลารอดชีพเฉลี่ยแบบจำกัดช่วง และข้อมูลนำเข้าแบบจำลอง
6. ความบังเอิญ อคติ และปัจจัยกวน: เหตุใดความสัมพันธ์ที่พบจึงยังไม่ใช่ผลของการรักษา
7. พ้นจากพีระมิดหลักฐาน: ระดับความเชื่อมั่นตามแนวทาง GRADE และการเลือกข้อมูลประสิทธิผลเข้าสู่แบบจำลองทางเศรษฐศาสตร์ (บทความนี้)
8. จากความไวสู่ต้นทุนต่อผู้ป่วยหนึ่งรายที่ตรวจพบ: ค่าทำนายผลบวก ความชุก และเศรษฐศาสตร์ของการคัดกรอง
9. ต้นทุนของใคร ณ ปีใด: มุมมองการวิเคราะห์ ต้นทุนค่าเสียโอกาส การปรับค่าเงินเฟ้อ และการปรับลดค่าตามเวลา
10. ปีสุขภาวะ ปีสุขภาวะที่สูญเสีย และค่าอรรถประโยชน์: เรากำลังวัดอะไรกันแน่
11. อัตราส่วนต้นทุนประสิทธิผลส่วนเพิ่มและระนาบต้นทุนประสิทธิผล: ทางเลือกที่ด้อยกว่า ผลประโยชน์สุทธิ และเกณฑ์ 160,000 บาทต่อปีสุขภาวะ
12. ต้นไม้การตัดสินใจ แบบจำลองมาร์คอฟ และการวิเคราะห์ความไวเชิงความน่าจะเป็น: แบบจำลองแปลงหลักฐานเป็นการตัดสินใจได้อย่างไร
13. คุ้มค่าไม่ได้แปลว่าจ่ายไหว มีประสิทธิภาพไม่ได้แปลว่าเป็นธรรม: ผลกระทบด้านงบประมาณและความเป็นธรรมทางสุขภาพ
14. การคัดเลือกพารามิเตอร์ บัญชีต้นทุนอ้างอิง และฐานข้อมูลค่าอรรถประโยชน์เมื่อข้อมูลในประเทศมีจำกัด
15. การประเมินเทคโนโลยีสุขภาพระยะเริ่มต้น เพดานราคาที่คุ้มค่า และการตัดสินใจชุดสิทธิประโยชน์
16. การสื่อสารหลักฐานเศรษฐศาสตร์สุขภาพ: จากผลลัพธ์แบบจำลองสู่ข้อเสนอแนะเชิงนโยบาย

อ่านต่อในวิกิ: อัตราส่วนความเสี่ยง อัตราส่วนออดส์ ผลต่างความเสี่ยง และจำนวนที่ต้องรักษา: ตารางสองคูณสองเดียว คำตอบสี่แบบ · ความบังเอิญ อคติ และปัจจัยกวน: เหตุใดความสัมพันธ์ที่พบจึงยังไม่ใช่ผลของการรักษา · จากความไวสู่ต้นทุนต่อผู้ป่วยหนึ่งรายที่ตรวจพบ: ค่าทำนายผลบวก ความชุก และเศรษฐศาสตร์ของการคัดกรอง · ต้นไม้การตัดสินใจ แบบจำลองมาร์คอฟ และการวิเคราะห์ความไวเชิงความน่าจะเป็น: แบบจำลองแปลงหลักฐานเป็นการตัดสินใจได้อย่างไร · รูปแบบการศึกษา แบบจำลองทางสถิติ และเป้าหมายการประมาณค่า: แต่ละรูปแบบการศึกษาประมาณค่าอะไรได้จริง · GRADE Framework: A Systematic Approach to Rating the Quality of Evidence